急性脑内出血患者的快速降血压治疗Rapid Blood-Pressure Lowering in Patients with Acute Intracerebral Hemorrhage | New England Journal of Medicine

摘要

背景

目前尚不清楚快速降低升高的血压是否能改善脑内出血患者的预后。

方法

我们将2839名在过去6小时内发生自发性脑内出血且收缩压升高的患者随机分配，接受强化降血压治疗（1小时内将收缩压降至<140 mm Hg）或指南推荐的治疗（将收缩压降至<180 mm Hg）。主要终点是在90天时死亡或主要残疾（改良Rankin量表评分为3-6分，其中0分表示无症状，5分表示严重残疾，6分表示死亡）。还进行了改良Rankin评分的预先指定序数分析。比较了两组之间的严重不良事件发生率。

结果

在2794名可确定主要终点的参与者中，强化治疗组1382名参与者中有719名（52.0%）发生了主要终点事件，而指南推荐治疗组1412名中有785名（55.6%）发生了主要终点事件（强化治疗的比值比为0.87；95%置信区间[CI]，0.75至1.01；P=0.06）。序数分析显示，强化治疗组的改良Rankin评分显著降低（功能障碍的比值比为0.87；95% CI，0.77至1.00；P=0.04）。强化治疗组的死亡率为11.9%，指南推荐治疗组为12.0%。两组中分别有23.3%和23.6%的患者发生了非致死性严重不良事件。

结论

在脑内出血患者中，强化降血压治疗并未显著降低死亡或严重残疾的主要终点发生率。然而，改良Rankin评分的序数分析表明，强化降血压治疗可改善功能预后。（由澳大利亚国家健康与医学研究委员会资助；INTERACT2临床试验注册号NCT00716079。）

急性脑内出血是最难治疗的中风形式之一，每年影响全球100多万人¹,²，其预后取决于基础血肿的体积和增长³–⁵。脑内出血后血压常升高⁶，常达到非常高的水平，并且是预后的预测因素⁷–¹¹。基于前期研究"急性脑出血降血压试验1"(INTERACT1)¹²–¹⁴的结果，我们进行了主要阶段研究INTERACT2¹⁵，以确定早期强化降血压治疗在脑内出血患者中的安全性和有效性。

方法

试验设计

INTERACT2是一项国际、多中心、前瞻性、随机、开放治疗、盲法终点评估的试验。设计细节已先前发表¹⁵,¹⁶并在补充附录中进行了总结。简而言之，我们比较了在收缩压介于150-220 mm Hg之间、且在自发性颅内出血发病后6小时内没有明确的降血压治疗指征或禁忌症的患者中，1小时内将收缩压降至较低水平的管理策略与目前指南推荐的将收缩压降至较高水平的策略的效果；颅内出血的诊断通过计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)确认。如果脑内出血有结构性脑部原因、患者处于深度昏迷（格拉斯哥昏迷量表[GCS]评分为3-5分，评分范围为3-15分，较低评分表示意识水平降低）、血肿巨大预后差或计划进行早期手术清除血肿，则排除患者。根据国家规定，获得每位患者或法定代理人的书面知情同意（在随机化前或随机化后尽快）。

研究人员将基线数据输入与安全网络随机化系统相关的数据库。检查数据以确认患者的资格，并在系统使用最小化算法将参与者分配给强化或指南推荐的血压管理之前记录几个关键临床变量，以确保各组在国家、医院和自脑内出血发作以来的时间（≤4小时 vs. >4小时）方面保持平衡。在被分配接受强化降血压治疗的参与者（强化治疗组）中，根据基于当地药物可用性的预先指定治疗方案开始静脉治疗和口服药物治疗，目标是在随机化后1小时内将收缩压水平降至<140 mm Hg，并在接下来的7天内维持这一水平。在被分配接受指南推荐治疗的参与者（标准治疗组）中，如果收缩压高于180 mm Hg，则给予降血压治疗；未规定更低的水平¹⁸–²⁰。所有参与者都应在7天内（或如果在7天前出院，则在出院时）接受口服抗高血压药物（或局部硝酸盐）；如果无禁忌症且不需要特定的不同药物，建议联合使用血管紧张素转换酶抑制剂和利尿剂，目标是在随访期间将收缩压降至<140 mm Hg，以预防复发性中风。

评估

在入组时记录人口统计学和临床特征。使用格拉斯哥昏迷量表(GCS)¹⁷和美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)²¹（评分范围为0-42分，较高评分表示神经功能缺损更严重）在基线、24小时和7天（或如果在7天前出院，则在出院时）评估卒中严重程度。所有患者在基线（确认诊断）时均按照标准技术进行脑部CT（或MRI）检查，在24±3小时对在重复扫描是常规实践或获准用于研究的站点接受治疗的患者亚组进行检查。由不知晓分组情况的训练有素的当地工作人员在28天和90天时通过亲自访问或电话随访参与者。未接受指定治疗或未遵守方案的参与者将被完全随访，其数据将根据意向治疗原则纳入分析。

结果测量

主要结果测量是预后不良的参与者比例，定义为死亡或主要残疾。主要残疾定义为随机化后90天时改良Rankin量表评分为3-5分。改良Rankin量表评分范围为0-6分，0分表示无症状；5分表示严重残疾、卧床不起或失禁；6分表示死亡。方案将"发病后4小时内接受治疗的颅内出血患者的死亡或严重残疾"指定为关键次要结果¹⁵。然而，在试验过程中，序数方法分析改良Rankin评分在中风试验中得到了认可。因此，在最终统计分析计划¹⁶中（在数据分析开始前编写），关键次要结果被重新定义为改良Rankin量表所有七个水平的物理功能，通过序数分析确定²²。

其他次要结果包括全因死亡率和特定原因死亡率（根据补充附录中提供的定义，由审查提交的医疗文件的独立裁定专家在中央位置分类）；与健康相关的生活质量的五个维度（活动能力、自我护理、日常活动、疼痛或不适以及焦虑或抑郁），使用欧洲生活质量-5维度(EQ-5D)问卷²³进行评估，每个维度根据三个严重程度级别之一（无问题、中等问题或极端问题）进行评分；初始住院的持续时间；90天时居住在住宅护理机构；7天和28天时的不良预后；以及严重不良事件。EQ-5D每个子量表的健康状态被转换为单一的效用值，作为1的分数（0代表死亡，1代表完全健康），使用基于英国人群的偏好权重²⁴。

主要关注的安全结果是早期神经功能恶化（定义为从基线到24小时NIHSS评分增加4分或更多，或GCS评分降低2分或更多）以及需要静脉输液或血管加压药物进行矫正治疗的临床后果严重的严重低血压发作。在预先指定的接受重复脑部影像学检查的参与者亚组中评估了从基线到24小时的血肿体积差异。

研究监督

该研究由执行委员会（见补充附录）构思和设计，其成员与来自不同国家的选定主要研究者一起制定方案并进行研究。该研究获得了每个参与地点的伦理委员会的批准。通讯作者撰写了稿件的初稿，其他作者提供了意见。所有作者做出了提交稿件发表的决定。经验丰富的研究工作人员根据研究方案监测研究的质量和临床数据积累的完整性。常规监测严重不良事件，并根据法规和良好临床实践要求确认发生的任何事件。该研究没有商业支持。INTERACT2项目办公室和乔治全球健康研究所的统计学家收集、监测和分析研究数据，他们保证数据的准确性和完整性以及研究对方案的忠实度。

统计分析

我们估计，有2800名参与者，该研究将至少有90%的把握度检测到主要结果的14%相对减少（7个百分点的差异），从标准治疗组的50%降至强化治疗组的43%，假设两组间收缩压差异为13 mm Hg，治疗不依从率为10%，总体失访率为3%，I类错误率为5%，并使用双侧显著性检验。根据意向治疗原则使用SAS软件9.2版分析数据¹⁶。

治疗对主要结果影响的主要分析是未调整的，报告为具有相关95%置信区间的比值比。我们使用标准的卡方比例检验（双侧alpha水平为5%）测试显著性。改良Rankin量表评分也使用未调整的序数回归模型在量表的所有水平上进行分析，在检查共同序数假设未被违反后²⁵。出于敏感性目的，根据随机化分层和预后基线变量（年龄、地区、NIHSS评分、颅内出血发作到随机化的时间、血肿体积和位置以及是否存在脑室内出血）调整后分析主要结果。还根据以前使用过的改良Rankin量表的各种替代截点分析主要结果：将评分为0、1、2或3分与评分为4、5和6分组合在一起进行比较²⁶，以及将评分为0或1分与评分为2、3、4、5或6分进行比较²⁷。

我们通过在未调整的逻辑回归模型中添加交互项，评估了治疗对主要结果在八个预先指定的亚组中的效应异质性。通过协方差分析评估治疗对血肿体积相对和绝对变化的影响。将血肿的基线体积和从脑内出血发作到CT的时间作为协变量，因为两者都预测血肿增长⁴。在添加值1.1以消除负值后，对血肿体积的相对变化进行对数转换以消除偏斜。由于进行了两次中期分析，其中使用了Haybittle-Peto功效停止规则，所有分析的名义显著性水平为P<0.048¹⁶。

结果

研究人群

从2008年10月到2012年8月，在21个国家的144家医院总共招募了2839名参与者（平均年龄63.5岁；62.9%为男性）；1403名参与者被随机分配接受早期强化降血压治疗，1436名被分配接受指南推荐的治疗。两组之间的基线特征平衡。强化治疗组1382名参与者（98.5%）和标准治疗组1412名（98.3%）确定了主要结果。

降血压治疗和达到的血压水平

如表2所示，强化治疗组从脑内出血发作到开始静脉治疗的中位时间比标准治疗组短（4.0小时[四分位距，2.9至5.1] vs. 4.5小时[四分位距，3.0至7.0]，P<0.001）；从随机化到开始治疗的中位时间在强化治疗组也较短（6分钟[四分位距，0至39] vs. 19分钟[四分位距，0至167]）。强化治疗组中接受两种或更多静脉药物降血压的患者比例高于标准治疗组（26.6% vs. 8.1%，P<0.001）。两组之间的平均收缩压水平在随机化后15分钟至第7天显著不同；在1小时时，强化治疗组的平均收缩压为150 mm Hg（462名患者[33.4%]达到了<140 mm Hg的目标血压），而标准治疗组为164 mm Hg（差异为14 mm Hg，P<0.001）。两组在随机化后7天内的其他医疗护理方面没有显著差异，除了强化治疗组中决定停止积极治疗和护理的参与者多于标准治疗组（75名参与者[5.4%] vs. 46名[3.3%]，P=0.005）。

临床结果和严重不良事件

在90天时，强化治疗组719名参与者（52.0%）与标准治疗组785名（55.6%）相比，预后不良（强化治疗的比值比为0.87；95%置信区间[CI]，0.75至1.01；P=0.06）。序数分析显示，强化降血压治疗在改良Rankin量表评分分布上具有显著有利的偏移（向更高改良Rankin评分偏移的合并比值比为0.87；95% CI，0.77至1.00；P=0.04）。调整分析显示，在包括预后变量和改良Rankin量表各种截点的逻辑回归模型中，治疗效果在主要和关键次要结果方面保持一致。

在EQ-5D的五个领域评估中，强化治疗组的参与者报告的问题较少，在90天时比标准治疗组具有显著更好的与健康相关的生活质量（平均[±SD]效用评分，0.60±0.39 vs. 0.55±0.40；P=0.002）。

任何原因导致的死亡率在强化治疗组和标准治疗组相似（分别为11.9%和12.0%），归因于脑内出血直接效应的这些死亡百分比也相似（分别为61.4%和65.3%）。强化降血压的效果在所有预先指定的亚组中保持一致。在所研究的任何其他结果方面，两组之间没有显著差异。严重不良事件的数量，包括严重低血压发作（发生在<1%的参与者中），在两组之间也保持平衡。

血肿结果

从基线到24小时评估组间血肿增长差异的预先指定的接受重复脑部影像学检查的参与者亚组由强化治疗组1399名具有90天结果数据的参与者中的491名（35.1%）和标准治疗组1430名参与者中的473名（33.1%）组成。两组在基线时的平均血肿体积分别为15.7±15.7 ml和15.1±14.9 ml，在24小时时分别为18.2±19.1 ml和20.6±24.9 ml。在基线后24小时内，组间血肿增长的差异不显著（相对差异，4.5%[95% CI，−3.1至12.7；P=0.27]，绝对差异，1.4 ml[95% CI，−0.6至3.4；P=0.18]，在调整预后变量后）。

讨论

在这项涉及颅内出血患者的试验中，与目前指南中推荐的更为保守的血压控制水平相比，早期强化降血压并未导致死亡或主要残疾的主要结果发生率显著降低。然而，在主要结果的序数分析中，通过增强评估身体功能的统计能力，分配到强化降血压治疗的患者比分配到指南推荐治疗的患者具有显著更好的功能预后²²,²⁸。此外，接受强化治疗的患者在身体和心理幸福感方面显著更好。这些结果与观察性流行病学发现一致，表明高血压水平与脑内出血患者的不良预后相关⁷–¹¹，并表明在此患者群体中早期强化降血压是安全的。

在任何预先指定的亚组中，治疗效果均无明显异质性证据——甚至在按地区（中国vs.其他地方）定义的亚组中也是如此。此外，根据有无高血压病史，没有证据表明治疗效果有显著修饰——这一发现相关，因为有人假设高血压患者可能有脑自动调节的向上转移，可能增加与强化降血压相关的脑缺血风险⁸。然而，鉴于脑出血的关键性质和快速演变，一个相当令人惊讶的发现是，在早期（脑内出血后4小时内）随机化的患者与后期随机化的患者之间，治疗效果没有显著差异。这可能反映了亚组分析的有限能力，或者干预效果与治疗开始时间的真实独立性。由于早期强化降血压对减少血肿增长（早期死亡的关键决定因素）没有明显效果，可能有其他机制在起作用，例如神经保护或减少水肿，导致这种治疗的后期积极临床结果。正在进行的"急性脑出血抗高血压治疗"(ATACH) II试验²⁹预计将提供关于脑内出血发作后4.5小时内强化降血压作用的额外信息，但未来可能需要在院前环境或比INTERACT2测试的更长发作后时期对脑内出血患者进行治疗评估。

当前试验有几个优点，包括大样本量、治疗分配的中央隐藏以及高随访率和治疗依从性。此外，对严重不良事件（包括低血压）的数据收集确保了任何潜在危害都能被可靠地检测和量化。此外，在不同国家各种医院的参与者中使用的药物治疗范围和评估的结果范围增强了最终结果的普遍性。

也应注意一些局限性。首先，尽管使用一系列可用药物治疗而非单一药物是研究的优势，但它引入了复杂性，难以评估效果如何因不同药物而异。此外，在导致早期和更强化与较少强化的血压控制的开放（非盲）干预分配中，结果可能受到随机化后用于两组的管理策略差异（除已记录的差异外）的混淆。其次，尽管我们使用了既定的量表和客观标准，但在关键结果的评估中可能引入了一些偏见。第三，两组之间达到的血压水平差异可能因使用活性对照组和同时使用具有降血压特性（例如甘露醇）或止血特性（例如重组组织因子VIIa）的额外药物而减弱；如果是这样，早期强化降血压治疗的益处可能在仅在中风超急性期治疗最高血压水平的环境中更大。

总之，早期强化降血压并未导致死亡或主要残疾的主要结果发生率显著降低，但改良Rankin量表评分的序数分析确实表明强化治疗改善了功能预后。强化降血压与死亡率或严重不良事件发生率增加无关。

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