摘要
背景
机械心脏瓣膜患者在发生颅内出血后重新启动抗凝治疗面临临床困境。最佳时机需平衡血栓栓塞风险与出血扩展风险。既往研究已探讨此问题，但多数样本量较小。本系统回顾和荟萃分析旨在确定该人群抗凝治疗重新启动的最佳时机。
方法
我们使用PubMed、Embase、Web of Science和Scopus数据库，从建库至2024年8月23日进行系统回顾和荟萃分析。目标人群包括因机械心脏瓣膜需要抗凝治疗的成年颅内出血患者。
结果
共纳入13项研究，788例患者：12项回顾性研究，1项前瞻性观察性研究。在中断抗凝期间，32例发生缺血性卒中，合并发生率为5.23%（95% CI，3.80%–7.20%），异质性极低（I²=0%）。卒中平均发生时间为8.08天（95% CI，1.99–14.18）。重新开始抗凝后，73例患者出现出血复发，合并发生率为10.95%，异质性不显著（I²=40.4%）。
结论
在机械心脏瓣膜患者颅内出血后最多中断抗凝7天相对安全。重新开始抗凝后的出血复发率高于中断期间的缺血性卒中。然而，纳入的研究均为观察性，存在严重或关键偏倚风险。需要前瞻性多中心研究，尤其是随机对照试验，以提供更确凿的证据。
非标准缩写和缩略语
ICH：颅内出血
临床视角
什么是新的？
• 本荟萃分析整合了13项研究、788例患者的数据，提供迄今为止最全面的合并评估，以更精确地量化早期血栓栓塞和出血风险。
• 研究结果新近支持7天中断窗口是预防早期缺血性卒中与最小化出血复发之间的合理平衡。
临床意义是什么？
• 对于机械瓣膜患者在颅内出血后，临床医生可考虑将抗凝治疗重启推迟至最多7天，因为短期血栓栓塞风险较低。
正文
机械心脏瓣膜患者需要长期抗凝以预防缺血性卒中、全身栓塞和瓣膜血栓形成。另一方面，抗凝治疗使颅内出血风险增加8倍¹。
一旦发生颅内出血，患者需要逆转抗凝并停药。重启抗凝的最佳时机需权衡延迟重启带来的血栓栓塞风险与早期重启带来的颅内出血复发风险。
多项研究²⁻¹⁴已探讨此问题，但受限于观察性设计、样本量小以及血栓栓塞和出血并发症的罕见性。
为填补这一知识空白，我们进行了系统回顾和荟萃分析，以评估机械瓣膜患者发生颅内出血后缺血性和出血性并发症的发生率及时间。
方法
搜索策略
本研究遵循系统回顾和荟萃分析首选报告项目指南。我们使用Nested Knowledge AutoLit软件进行了系统文献检索¹⁵。检索覆盖多个数据库，包括PubMed、Embase、Web of Science和Scopus，检索时间从各数据库建库至2024年8月23日。
我们针对每个数据库制定了定制化检索策略，使用了广泛的关键词和医学主题词，包括“脑出血”、“出血性卒中”、“颅内出血”、“抗凝药”、“心脏瓣膜假体”、“机械心脏瓣膜”。完整检索策略见附录S1。
我们将向任何研究人员提供数据、分析方法和研究材料，用于复制结果或重复程序。本研究数据可通过联系通讯作者获取。
本研究经机构伦理审查委员会批准。受试者已签署知情同意书。
筛选过程与纳入标准
根据预设的患者、暴露、比较、结局标准选择研究。目标人群为成年颅内出血患者（包括硬膜下、脑实质内、脑室内或多腔出血），因机械心脏瓣膜需抗凝治疗。暴露因素为抗凝重启时机。主要结局为抗凝中断期间缺血性卒中发生率、抗凝重启后出血复发率、相关死亡率、住院时长以及最大随访时改良Rankin量表评估的残疾程度。纳入的研究报告了两种相关结局：出血扩展（通常定义为原ICH部位再出血）和出血复发（指随访期间任何出血事件，包括原发部位）。鉴于两者定义高度重叠，且为避免与ICH发生后24小时内的血肿扩展混淆，我们使用术语“出血复发”作为主要结局，涵盖抗凝重启后所有报告的扩展和再出血事件。排除标准：非原创研究（如综述、系统回顾、荟萃分析）、病例报告、病例系列（<5例患者）、动物研究、数据重叠、重复、会议摘要或非英文文献。
两位独立审稿人（T.E.和Y.V.）对标题和摘要进行盲法筛选，确定符合条件的研究。随后对符合纳入标准的研究进行全文审阅。筛选过程中的任何分歧均通过与资深作者（A.S.和S.G.）讨论解决。
数据提取
两位审稿人（T.E.和Y.V.）使用AutoLit软件独立进行数据提取。提取内容包括研究特征（如研究设计、样本量、设置）、患者人口学特征、合并症以及结局指标（缺血性卒中发生率、出血复发率和死亡率）。为确保数据准确性和一致性，第三作者（A.S.）对提取数据进行了二次审阅。不一致之处通过所有作者共识解决。
偏倚风险评估
两位审稿人（T.E.和Y.V.）使用修订版非随机干预研究偏倚风险评估工具独立评估纳入研究的偏倚风险。评估涵盖混杂、选择、结局测量等潜在偏倚领域。偏倚风险评估中的任何分歧由另外两位作者（A.S.和S.G.）裁定。
统计分析
使用R版本4.4.2（R统计计算基金会，奥地利维也纳）和“meta”包进行分析¹⁶。对于连续结局，使用metagen函数进行荟萃分析，合并各研究的均值。研究方差计算为SD的平方除以样本量。采用逆方差加权的随机效应模型。随机效应模型中的研究间方差（τ²）使用DerSimonian–Laird方法估计，并采用Q-profile置信区间¹⁷。异质性通过Cochran's Q统计量评估，并使用I²统计量量化，P<0.05或I²>50%表示显著异质性。我们还报告固定效应模型的结果，以便读者检视当每项研究被视为具有固定非随机效应且未建模研究间变异时的发现。
鉴于事件数少且多项研究存在0单元格，我们报告了粗总体患病率（总事件数÷总参与者）及其精确二项置信区间，并以与效应相同的单位描述了研究间变异（原始研究比例的标准差和方差）¹⁸。
结果
研究选择与评估
初始数据库检索共获得311条记录，来源包括：Embase 43条、PubMed 69条、Scopus 45条、Web of Science 154条。经过标题和摘要筛选及去重后，共确定194项研究。在筛选阶段，排除了184条记录，剩余10项进行全文评估。1篇因非英文写作被排除。
此外，专家推荐了4条记录，最终共13项研究²⁻¹⁴纳入定量合成（图1）。这些研究发表于1995年至2024年，分别在美国、英国、加拿大、德国、中国、日本和比利时进行。
图1. 研究流程图。
研究特征
研究设计的详细总结，包括研究设计、样本量、年龄分布、性别比例、机械瓣膜位置、ICH类型及严重程度、抗凝逆转、创伤原因以及ICH外科手术干预见于表S1。
在纳入荟萃分析的13项研究²⁻¹⁴中，9项是单中心观察性研究²,⁴,⁵,⁷,⁹⁻¹¹,¹³,¹⁴，3项是回顾性多中心观察性研究³,⁸,¹²，1项是前瞻性单中心观察性队列研究⁶继续输出翻译结果：
图1. 研究流程图。
研究特征
研究的详细总结，包括研究设计、样本量、年龄分布、性别比例、机械瓣膜位置、ICH类型及严重程度、抗凝逆转、创伤原因以及ICH外科手术干预见于表S1。
在纳入荟萃分析的13项研究²⁻¹⁴中，9项是单中心观察性研究²,⁴,⁵,⁷,⁹⁻¹¹,¹³,¹⁴，3项是回顾性多中心观察性研究³,⁸,¹²，1项是前瞻性单中心观察性队列研究⁶。共纳入788例机械心脏瓣膜合并ICH的患者。患者中位年龄为68岁，男性占主导，占样本的65.8%。
机械瓣膜位置：主动脉瓣446例，二尖瓣233例，主动脉瓣和二尖瓣均存在82例。7例患者有三尖瓣机械瓣膜，20例患者瓣膜位置未报告。脑实质内出血是最常见的ICH类型（n=388），其次是硬膜下出血（n=267）、蛛网膜下腔出血（n=53），以及其他类型如多腔或脑室内出血（n=80）。大多数研究纳入了不同类型的ICH³⁻⁵,⁷,⁹,¹¹⁻¹⁴，其中硬膜下出血比例较高。然而，一项主要关注脑实质内出血的研究（n=133）⁸也增加了这类病例的总数。
6项研究未报告ICH严重程度指标²,⁵⁻⁷,⁹,¹⁴，7项研究³,⁴,⁸,¹⁰⁻¹³提供了中位格拉斯哥昏迷评分（表S1），2项研究³,⁸报告了中位ICH体积（分别为10.5和14.7 mL）。6项研究未明确ICH是自发性还是创伤性³⁻⁶,⁸,¹¹,¹⁴。在报告病因的病例中（n=277），199例为自发性，78例为创伤性。
只有1项研究¹¹未报告患者是否接受了抗凝逆转。在其余12项研究中，大多数患者在入院时接受了逆转治疗（80.7%）。4项研究⁵,⁶,⁸,¹¹未报告患者是否需要手术。在提供了这些数据的9项研究中，36%的患者接受了神经外科干预。
偏倚风险
总体而言，13项研究中有11项存在严重或关键偏倚风险。8项研究整体偏倚风险为严重²⁻⁶,⁸⁻¹⁰，3项研究为关键偏倚风险⁷,¹¹,¹⁴，主要归因于混杂和选择偏倚（图2和图3）。在缺失数据和报告偏倚领域，中度风险更为常见，而在结局测量方面，低风险一致存在。
图2. 总体偏倚风险。
图3. 偏倚风险各领域。
抗凝中断时间、缺血性卒中事件数量及发生时间
除1项研究⁷外，所有研究均报告了抗凝中断时间，中位范围从2到17天（表S2）。没有研究报告抗凝中断时间与缺血性卒中发生之间存在显著关联。
缺血性卒中发生率分析纳入了13项研究，共788例患者，发生了32例缺血性卒中事件，粗总体患病率为4.06%（32/788 [精确95% CI, 2.79%–5.68%]）。研究水平比例均值为2.72%，标准差为3.74%（方差0.0014），表明绝对变异性约为4个百分点。
只有3项研究报告了缺血性卒中发生的时间（n=23）³,¹⁰,¹²。卒中发生的合并平均时间为8.08天（95% CI, 1.99–14.18），存在显著异质性（I²=89%，τ²=22.648，P<0.001），表明研究间存在显著变异（图4）。当使用固定效应模型分析时，卒中发生的合并平均时间为3.51天（图S1）。
图4. 中断抗凝期间缺血性卒中发生的时间。
复发性出血
10项研究²⁻⁶,⁹⁻¹³包括677例患者报告了复发性ICH。在纳入的研究中，592名参与者中发生了74起事件，粗总体患病率为12.5%（74/592 [精确95% CI, 9.9–15.4%]）。研究水平比例均值为13.1%，标准差为13.6%（方差=0.0185），表明绝对数值上存在显著变异。
4项研究²,¹⁰,¹²,¹³报告了抗凝重启后出血复发的时间。在这个主题上最大的一项回顾性观察性研究¹²中，17名出现该并发症的患者的出血复发平均时间为8天。相比之下，在一项较小的队列研究¹⁰中，2名患者在抗凝重启后平均1.5天出现出血复发。其余两项报告了抗凝重启后出血复发时间的研究分别指出其发生在第19天²和第90天¹³。在两项报告了从初始ICH事件算起的出血复发时间的研究中，复发平均时间分别为4.5天¹⁰和18天¹²。
住院时长
由于报告不一致，住院时长以描述性方式呈现。在6项报告了住院时长的研究中²⁻⁴,⁹,¹²,¹³，均值在7至19天之间，平均为13.8天。
死亡率
除1项研究⁷外，所有研究均报告了死亡率。在纳入的研究中，743名参与者中发生了95起事件，粗总体患病率为12.8%（精确95% CI, 10.5–15.4%）。研究水平比例均值为14.8%，标准差为13.7%（方差=0.0189），表明绝对数值上存在显著变异。
随访
在报告此类数据的9项研究中，平均随访时间范围为30至1125天²⁻⁶,⁹,¹¹⁻¹³。只有1项研究¹²报告了出院后3至6个月的改良Rankin量表评分，但仅限于住院期间出现缺血性或出血性并发症的患者。该研究发现，与中断抗凝期间发生缺血性卒中的患者相比，发生出血扩展的患者在3至6个月随访时死亡率更高，改良Rankin量表评分更差。
讨论
对于临床医生来说，在幸存于ICH的患者中决定重新开始必需的抗凝治疗犹如“斩断戈耳狄俄斯之结”。本系统回顾和荟萃分析评估了经历ICH的机械心脏瓣膜患者中，中断抗凝后缺血性卒中的发生率及时间，以及重新抗凝相关的出血并发症。我们的分析显示，缺血性卒中在ICH后平均8天发生，表明中断抗凝最多7天与较低的血栓栓塞并发症风险相关。同时，与中断抗凝期间发生缺血性卒中相比，患者在重新抗凝时更可能发生出血复发（12.5% [74/592；95% CI，9.9–15.4%] 对比 4.1% [32/788；95% CI，2.8–5.7%]）。这一点尤为重要，因为与缺血性卒中相比，出血复发可能与更高的长期死亡率和残疾相关¹²。抗凝重启后出血复发的时间是临床决策的关键因素，但研究尚不充分，仅有4项研究涉及此问题。它们报告的抗凝重启后出血复发时间在1.5至90天之间²,¹⁰,¹²,¹³，距首次出血事件的时间在4.5至18天之间¹⁰,¹²。这些比率变异性很大，可能反映了原始研究在抗凝重启时机和复发性出血定义方面的异质性。在提供此结局详细数据的研究中，最大的一项研究报告抗凝重启后局部出血复发的平均时间为8天，距初始ICH为18天¹²。
鉴于为这一高危人群的临床决策提供依据的汇总数据匮乏，这些发现具有重要意义。美国心脏协会指南并未就机械心脏瓣膜和颅内出血患者的抗凝重启时机提供强烈建议¹⁹。然而，该指南确实引用了一项回顾性研究，提示基于出血和血栓栓塞风险的综合考量，机械瓣膜患者可考虑在ICH后第6天起尽早开始抗凝⁸。欧洲卒中组织自发性脑出血管理指南最近已更新，但未涉及此问题²⁰。
我们荟萃分析的主要优势在于整合了788名独特的机械心脏瓣膜合并颅内出血患者的数据，这是一个罕见且具有挑战性的临床情况。尽管个体研究存在局限性，但我们的合并分析有助于减轻偏倚，并为临床决策和指导未来研究提供了有价值的见解。
尽管如此，该分析也存在一些局限性。首先，大多数纳入的研究被评估为存在严重或关键偏倚风险，主要原因是其观察性、单中心和回顾性设计。这一点尤为重要，因为很少有研究报告了重新开始抗凝的明确标准。决策可能由个体临床判断驱动，反映了实践中的变异性，而非对标准化方案的遵循。
其次，虽然报告了出血类型（脑实质内出血、蛛网膜下腔出血和硬膜下出血），但相关的缺血性和出血性风险并未分层。这是一个相关的局限性，因为这些情况的复发风险显著不同¹。此外，其他影响复发性出血风险的临床特征，如血肿位置（脑叶与深部）、影响血栓栓塞风险的因素（包括恶性肿瘤¹²和瓣膜位置（二尖瓣与主动脉瓣）），以及全身性出血和全身性血栓栓塞的发生率，在各研究中报告不一致。因此，大多数分析并未按这些变量对结局进行分层，限制了针对性荟萃分析的可行性，并制约了识别可能从早期或延迟抗凝中获益的患者亚组，以及评估治疗中断或重启的更广泛全身性后果。第三，只有少数纳入研究提供了出血复发确切时间的数据，这限制了我们分析这一重要方面并得出确定性结论的能力。第四，4项研究未提供出院后的随访数据⁷,⁸,¹⁰,¹⁴，只有1项¹²提供了长期残疾的数据。因此，我们无法评估抗凝重启时机对长期功能结局的影响。最后，尽管仅有三项研究时研究间方差的估计可能不精确，但由于异质性很高（I²≈90%）且研究间在方法学和临床特征上存在明显差异，我们仍保留随机效应模型作为缺血性卒中时间的主要分析。这些差异包括样本量、纳入标准（颅内出血亚型比例各异）、出血机制（自发性与创伤性）、结局定义、抗凝方案、瓣膜位置和随访时长，使得所有研究估计单一潜在效应不太可能。值得注意的是，Nishimura等人¹⁰仅纳入了ICH病例（n=25；占合并样本的6.6%），仅报告了3例缺血事件，其中位卒中发生时间极早（3.3天），而Barra和Sakusic等人大得多的队列（占合并样本的94%）³,¹²报告的中位时间分别为11天和12天。在此背景下，更合理且符合我们临床经验的是，预计抗凝中断后缺血性卒中发生的窗口期为8至10天，因为潜在的生理过程（药物清除、血栓形成、栓塞和梗死）很少在如此短的时间内发生。尽管为透明起见我们也提供了固定效应模型的结果，但该方法将每项研究的效果视为固定的非随机参数，不纳入研究间方差。因此，它为这个有限的数据集提供了一个稳定的描述性均值，但高估了精确度，且缺乏超出这些特定研究的普遍性，尤其当一项较小、方法学上独特的队列对合并估计产生过大影响时。
结论
我们的荟萃分析表明，在机械心脏瓣膜患者中中断抗凝最多7天相对安全。总体而言，抗凝重启后报告的出血复发率高于抗凝中断期间的缺血性卒中率。需要指出的是，大多数纳入的研究存在严重或关键偏倚风险。鉴于现有数据的局限性，迫切需要前瞻性多中心登记研究和随机临床试验，以更好地解释患者异质性，并为这些复杂临床情况下的抗凝管理提供高质量的证据。
资金来源
无。
脚注
本文已交由高级副主编Luciano A. Sposato医学博士、MBA、FRCPC处理，由专家审稿人审阅、编辑决策并最终定稿。
补充材料可在补充材料部分获取。
关于资金来源和披露，见第7页。
补充材料
文件 (jah370388-sup-0001-supinfo01.pdf)
附录S1
表S1–S2
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PRISMA检查表
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