机械循环辅助装置卒中亚型分类：心室辅助装置患者的新型卒中分类系统
研究亮点
- 卒中仍然是LVAD（左心室辅助装置）接受者中常见且具有临床挑战性的并发症。
- 目前尚无针对LVAD的特定卒中病因分类来指导治疗。
- 我们提出了MCAD（机械循环辅助装置）分类系统，包含了管理、临床、获得性和装置相关机制。
- MCAD分类系统在实际LVAD卒中病例中表现出极佳的评估者间信度。
- 该框架可能有助于标准化病因评估并为治疗决策提供信息。
摘要
背景
卒中是左心室辅助装置的常见并发症，但目前缺乏一个统一的病因学框架来指导评估和管理。为解决此问题，我们开发了一种新颖的机械循环辅助装置卒中分类系统，包含四个病因类别：管理相关——由抗凝/抗血小板策略或围手术期管理驱动的事件；临床相关——可归因于传统血管危险因素的事件；获得性——由LVAD相关并发症（如感染或凝血功能障碍）导致的事件；装置相关——与泵或移植物特定病理或参数异常相关的事件。本研究旨在描述LVAD患者的卒中亚型模式并评估该分类的评估者间信度。
方法
我们回顾性研究了芝加哥大学医学中心2010年至2020年间192名LVAD接受者，并识别出32例经神经影像学证实的脑血管事件。记录了临床特征、卒中亚型、致病机制和预后。两名独立的血管神经病学专家使用MCAD系统对每个事件进行分类，并使用组内相关系数评估评估者间信度。
结果
在32例脑血管事件中，59.4%为缺血性，40.6%为出血性（25%为脑实质内出血，12.5%为蛛网膜下腔出血）。卒中发生在LVAD植入后平均27个月。卒中分类为管理相关（62.6%）、获得性（15.6%）、装置相关（15.6%）和临床相关（6.2%）。评估者间一致性极佳（ICC = 0.974）。
结论
这种新颖的MCAD卒中分类在一个单中心LVAD回顾性队列中表现出极佳的评估者间信度，并为分类病因因素提供了一个结构化的框架。未来需要前瞻性多中心研究来评估其临床效用。
关键词
卒中；左心室辅助装置；机械循环辅助装置；分类；评估者间信度；病因学
引言
卒中是接受左心室辅助装置患者发病和死亡的主要原因，年卒中发病率高达28%，远超普通人群。尽管大量文献表明LVAD治疗引入了独特的血流动力学、血液学、感染性和装置相关的卒中因素，但这些机制缺乏统一的病因框架来指导评估和管理。该人群卒中的病因被认为是多因素的，卒中通常与栓塞、不适当的抗凝（治疗范围以上或以下）和脓毒性栓子有关，这些都可能增加缺血性和出血性卒中的风险。然而，目前没有LVAD特异性的卒中管理指南，临床医生主要依赖外推证据和机构实践。因此，关于血压目标、抗血栓药物恢复和神经介入决策的标准化方案仍然有限。此外，有证据表明LVAD相关栓子的成分比典型栓子更富含纤维蛋白和变性蛋白质，这可能限制静脉溶栓治疗的有效性。与此一致，由于大多数LVAD患者存在绝对或强相对禁忌症，静脉溶栓很少被使用。因此，对于大血管闭塞患者，机械取栓是主要的急性治疗方法，而出血性卒中的管理尤其具有挑战性，因为需要在逆转抗凝的同时最大限度地降低LVAD血栓形成的风险。鉴于LVAD相关卒中的异质性，该人群潜在的病理生理学和病因机制需要更清晰的特征描述。准确区分致病机制至关重要，因为它可以直接影响预后、急性治疗选择以及长期管理策略。传统的病因学卒中分类（如TOAST、ASCOD）在指导针对性二级预防方面发挥了关键作用，然而，这些系统没有纳入LVAD特定因素，如装置参数、泵相关并发症、获得性凝血功能障碍和围术期抗凝考量。因此，LVAD相关卒中当前并未在一个反映其独特机制和治疗意义的框架内进行分类。在本研究中，我们回顾了本机构LVAD接受者急性卒中的经验，描述了卒中的严重程度、致病机制、管理和预后。基于这些发现，我们开发了MCAD分类，作为补充性的、LVAD特异性的病因评估框架，而非替代传统卒中分类系统，并使用评估者间信度指标评估了其可重复性。MCAD旨在通过利用可用的临床和辅助检查数据，系统性地考虑管理相关、临床相关、装置相关和获得性因素，从而支持结构化的病因评估。
方法
研究设计
我们对2010年1月至2020年7月在芝加哥大学医学中心的病历进行了回顾性审查，以识别LVAD植入后任何时间点发生的缺血性或出血性卒中。患者通过卒中代码激活或住院神经内科会诊确定。诊断经CT影像证实并由血管神经病学专家复核。我们排除了短暂性脑缺血发作患者以及神经系统症状归因于卒中模拟症的患者。该研究获得了芝加哥大学机构审查委员会的批准。由于该病历审查研究的回顾性性质，知情同意被豁免。收集的数据包括患者人口统计学信息、基线临床状态、实验室结果、影像学及诊断性检查、卒中亚型分类、急性治疗和预后。
MCAD卒中亚型分类
MCAD卒中分类将LVAD相关卒中分为4个类别：管理相关——由抗凝/抗血小板策略或围手术期管理驱动的事件；临床相关——可归因于传统血管危险因素的事件；获得性——继发于LVAD相关的血液学或血管病理学（如凝血功能障碍或感染）的事件；装置相关——与泵或移植物特定病理或参数异常相关的事件。
MCAD的测试
两名独立评审员对每个病例中每个MCAD类别（M、C、A和D）的可能性使用5点李克特量表进行评分。评估者间信度使用组内相关系数进行评估，将1-5的评分视为数值分数。ICC使用绝对一致性的双向随机效应模型、单次测量进行评估。还计算了特定类别的ICC作为次要描述性分析。
统计分析与数据收集
图表由经过培训的神经内科住院医师审查，收集已存在的数据以识别纳入参与者的危险因素和临床特征。连续变量以均数±标准差表示，非正态分布时以中位数（四分位距）表示。MCAD评分的评估者间信度分析是预先指定的。统计分析使用STATA/SE V. 16.1和IBM SPSS V. 26进行。
结果
LVAD后的脑血管事件：发生率、管理和预后
我们回顾性审查了192名LVAD受试者，识别出2010年至2020年间的32例脑血管事件。其中，59.4%为缺血性卒中，40.6%为出血性卒中（25%为脑实质内出血，12.5%为蛛网膜下腔出血）。大多数患者为男性，平均年龄56.8岁，50%为黑人。缺血性心肌病是LVAD植入的最常见原因，HeartMate II是最常植入的LVAD类型。卒中发生在植入后平均27.3个月。大多数患者在事件发生时正在服用抗凝药。在服用抗凝药的患者中，8人联合使用阿司匹林325毫克，5名缺血性卒中患者使用阿司匹林81毫克，1名缺血性卒中患者使用阿司匹林81毫克和氯吡格雷75毫克；其余6名受试者仅使用华法林。7名出血性卒中患者和5名缺血性卒中患者未服用抗凝药。正如预期，凝血实验室检查显示，出血性卒中患者更常见治疗范围以上的INR，而治疗范围以下的INR更常见于缺血性卒中。最常见的症状是单侧无力（37.5%）和精神状态改变（34.4%），其次是失语症（9.4%）、面部下垂（9.4%）和头痛（9.4%）。入院时的NIH卒中量表评分中位数为4。32名受试者均未接受静脉溶栓治疗，仅有1人接受了机械取栓。药物治疗是处理缺血性事件最常用的途径，并早期重启抗凝。相反，出血性卒中病例需要积极的干预措施。使用了多种手段来逆转抗凝状态。最常用的干预措施包括维生素K（61.5%）、凝血酶原复合物浓缩物（53.8%）和新鲜冰冻血浆（46.2%）。缺血性卒中后，重启抗血小板药物、肝素和华法林的中位时间均为1天。而对于出血性卒中，重启抗血小板药物的中位时间为7天，肝素为9天，华法林则需要更长的等待时间，中位数为12天。重启抗凝后，我们发现15.8%的缺血性卒中患者出现出血性转化，但仅1例有症状；7.7%的出血性卒中患者再次出血。重启抗血小板药物后未报告不良事件。
MCAD分类
MCAD卒中分类的1-5分可能性评分的评估者间信度极佳，总体合并ICC(2,1)为0.974。特定类别的ICC也都很高：管理相关（0.986）、临床相关（0.943）、获得性（0.950）、装置相关（0.958）。主要的病因类别是管理相关，占62.6%的病例；其次是获得性（15.6%）、装置相关（15.6%）和临床相关（6.2%）。在128对评分中，两名评审员在112对评分（87.5%）中给出了完全相同的李克特分数，其余16对（12.5%）仅相差1分。
出院去向、院内死亡率和早期再入院
约半数患者出院回家（46.9%），其次是进入急性康复中心（15.6%）和熟练护理住院机构（6.3%）。7名患者（21.9%）在住院期间死亡，2名（6.3%）出院接受临终关怀。1名出血性卒中患者应家属要求转至外院。出院后，再入院率较低，仅2名患者在30天内再入院，另有3名在随后的90天内再入院。
讨论
LVAD患者的卒中在临床上仍然难以管理，缺乏专门针对LVAD患者的普遍接受的卒中管理指南。急性缺血性治疗的决策很复杂。静脉溶栓通常因抗凝和围手术期出血风险而存在禁忌，并且由于LVAD血栓的非典型成分可能效果较差。对于LVAD患者的大血管闭塞，机械取栓是目前最可行的急性再灌注治疗方案，尽管现有证据主要限于病例系列和回顾性研究。出血性事件进一步使管理复杂化，无论是作为原发性脑出血还是出血性转化，临床医生必须根据脑出血指南紧急逆转抗凝，同时平衡泵血栓形成的高风险。鉴于这些复杂性以及系统描述致病机制的必要性，我们开发了MCAD，这是第一个专门针对机械循环辅助装置患者的卒中分类。
管理相关
抗血栓治疗仍然是LVAD患者卒中预防和治疗的核心。然而，近期研究倾向于单一抗凝治疗。尽管有所改进，大多数患者仍接受华法林联合阿司匹林治疗，这使他们面临额外出血风险。相反，抗凝不足会增加血栓形成的风险。围手术期的桥接方案在中心之间存在异质性，没有随机试验确定最佳时机。手术因素，特别是流入套管错位，在LVAD患者的卒中风险中起着显著作用。管理相关事件凸显了在LVAD患者中平衡出血和血栓形成的困难。在我们的队列中，缺血性卒中倾向于发生在抗凝不足时，而出血性卒中则更常与治疗范围以上的状态相关。此外，我们队列中重启抗凝的时间与适用于普通人群的美国心脏协会/美国卒中协会指南形成对比。这些发现强调，常规卒中指南可能不直接适用于LVAD患者，需要量身定制的方法。
临床相关
LVAD接受者通常具有广泛的血血管危险因素，这些都会增加卒中风险。尽管在我们的队列中血管危险因素很常见，但临床上相关的卒中相对少见。腔隙性综合征的发生率低于预期，可能被抗凝状态、获得性和装置相关因素所掩盖。即便如此，高血压、糖尿病和高脂血症等合并症仍使管理复杂化，并需要通过实验室检查进行持续监测。
获得性
在我们的研究中，获得性因素约占分类的六分之一。在LVAD患者中，感染可通过血行播散导致脓毒性栓子、梗死，甚至是破裂导致蛛网膜下腔或脑实质出血的真菌性动脉瘤。获得性血管性血友病也增加了出血风险。这些获得性因素共同强调了在该人群中关注感染和出血综合征的重要性。
装置相关
装置相关的因素既反映了结构因素，也反映了实时泵参数。血栓可以在泵内部形成，导致栓塞性卒中。泵后并发症，如流出移植物扭结、阻塞或血栓沉积，同样易导致全身性栓塞或低灌注。其他结构性风险包括套管连接处的血栓和左心室尖端的血液淤滞。泵控制台参数提供了重要的早期预警信号。由于后负荷对LVAD水力影响巨大，积极的血压控制已成为少数几个可改变的装置相关卒中危险因素之一。在我们的队列中，装置相关事件占了一部分，通常发生在近期LVAD参数调整后或确诊装置血栓的情况下。这些机制强调了在LVAD患者发生神经系统事件后进行常规泵日志审查、血流动力学优化和警惕性血压管理的重要性。
评估者间一致性
我们发现MCAD分类的应用具有很高的评估者间一致性，表明该系统是可复制的，并且可以使用可用的临床和辅助检查数据一致地应用。该框架旨在标准化在分类LVAD相关脑血管事件时对抗凝状态、合并症、感染和装置参数的考量。通过为病因分类提供一个标准化的框架，MCAD可能有助于在该人群中构建病因学检查和随后的管理考量；其是否能提高病因准确性、指导管理决策或与临床预后相关，将需要在更大的前瞻性队列中进行验证。
局限性与未来方向
本研究存在一些局限性。它是回顾性、单中心的，仅包括使用第一代和第二代轴流装置支持的患者，这限制了其普遍性及对当代离心系统的适用性。由于不同装置时代的血液相容性相关事件、血栓风险和出血特征不同，需要在现代队列中进行外部验证；然而，MCAD框架的多个领域——包括管理相关的抗凝平衡、获得性感染和血液学并发症以及装置参数异常——可能在不同平台间仍然相关。LVAD接受者的卒中归因本身就很复杂，长期支持相关的弥漫性微血管病变和脑微出血可能与传统的腔隙性疾病重叠；因此，一些归类为临床相关的卒中事件可能反映了LVAD介导的病理。因此，该框架应被解释为实用且以临床为导向，而非确定性的生物学归因。事件发生时的抗凝状态已知；然而，作为回顾性研究的固有限制，患者对抗凝药物不依从的临床原因无法可靠确定。尽管评估者间信度极佳，但样本量较小，并且随后划分为多个MCAD类别限制了亚组估计的统计稳定性。因此，应谨慎解释ICC刚才的输出暂停在讨论部分的“局限性”分析中。以下是后续内容的完整翻译，包含讨论的剩余部分、结论、作者声明及补充材料说明，并以【全文结束】结尾。
ICC，应将其视为探索性和描述性而非确定性的研究。
未来工作应包括更大规模、多中心的研究，采用标准化影像学审查和当代LVAD人群，以完善和验证MCAD分类；此外，还应开展前瞻性研究，以优化抗血栓治疗的时机、整合装置监测，并评估其对卒中预后的影响。
结论
使用MCAD卒中分类，两名独立评审员对所有32例脑血管事件进行了分类，显示出极高的评估者间一致性。最常见的病因是管理相关的抗凝问题，其次是装置相关因素、长期支持获得的并发症以及临床相关因素。MCAD为机械循环辅助装置相关脑血管事件提供了结构化的描述性框架，用于分类病因因素。未来需要前瞻性多中心研究评估其与预后的关联及在指导管理方面的潜在作用。
研究资助来源
无披露
CRediT作者贡献声明
Camila Bonin Pinto：写作—审阅与编辑，写作—初稿，可视化，方法论，正式分析，概念构思。Cameron D. Owens：写作—审阅与编辑，写作—初稿，可视化，方法论，正式分析，概念构思。Ronald Alvarado-Dyer：写作—审阅与编辑，概念构思。Andrea Loggini：写作—审阅与编辑，概念构思。Jorge Ortiz-Garcia：写作—审阅与编辑，概念构思。Mirjam R. Heldner：写作—审阅与编辑，概念构思。Shyam Prabhakaran：写作—审阅与编辑，概念构思。Faddi G. Saleh Velez：写作—审阅与编辑，写作—初稿，可视化，监督，方法论，调查研究，正式分析，数据整理，概念构思。
利益冲突声明
作者声明，本文所报道的工作没有任何已知的竞争性财务利益或个人关系可能对其产生影响。
致谢
无。
附录：补充材料（1份）
补充材料可随本文在线获取。
【全文结束】