伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校的研究人员与杜克大学和Chan Zuckerberg Biohub芝加哥分部的合作者在一项新研究中指出，过量饮酒会使肝细胞陷入功能状态与再生状态之间的"中间地带"，从而破坏肝脏独特的再生能力，即使患者已经停止饮酒。
研究人员发现，这种中间状态是炎症干扰蛋白质制造过程中RNA剪接的结果，这为科学家探索这种致命疾病的新治疗途径提供了可能。研究人员已在《自然通讯》杂志上发表了他们的发现。
肝脏在受损或部分切除后具有显著的自我再生能力。然而，在酒精相关肝病患者中，肝脏会丧失这种能力——这是全球肝病相关死亡的主要原因，每年导致约300万人死亡。
"我们知道，在酒精性肝炎和肝硬化患者中，即使患者已经停止饮酒，肝脏功能也会停止，再生能力也会丧失，但我们不知道原因，"共同领导该研究的伊利诺伊大学生物化学教授卡尔索特拉（Auinash Kalsotra）表示，"当患者发展到这些疾病的肝衰竭阶段时，唯一真正能救命的治疗方法就是肝移植。但如果我们理解了这些肝脏为何会衰竭，或许我们就能进行干预。"
卡尔索特拉和迪尔（Anna Mae Diehl）的研究团队一直致力于研究肝脏再生的分子和细胞基础。在过去五年中，他们发现为了再生，肝细胞会重新编程其基因表达，退化为类似胎儿的前体细胞，增殖后再逆转这一过程，重新变为成熟的有功能细胞。掌握了这一知识后，研究团队开始探究这些机制在酒精相关肝病中是如何被破坏的。
研究人员比较了健康肝脏样本与来自约翰霍普金斯大学医院的酒精相关肝炎或肝硬化肝脏样本，这些样本是通过美国国家酒精滥用与酒精中毒研究所（隶属于美国国立卫生研究院）支持的一项倡议获取的。
研究人员在病变肝脏中首先注意到的是，尽管受损细胞已经开始向再生状态转变的过程，但它们并未完成这一过程，而是停留在过渡性的中间状态。
"这些细胞既不是有功能的成年细胞，也不是具有增殖能力的前体细胞。由于它们无法正常运作，剩余细胞承受的压力越来越大。因此，它们试图再生，但最终都陷入这种无效果的准前体细胞状态，这正是导致肝衰竭的原因，"该研究的共同第一作者、伊利诺伊大学研究生乌拉斯·琴巴齐（Ullas Chembazhi）和苏山特·邦鲁（Sushant Bangru）表示。
为了弄清楚细胞为何会陷入这种状态，研究团队调查了肝细胞正在制造哪些蛋白质，以及将蛋白质制造指令从DNA传递到细胞蛋白质构建机制的RNA分子。
虽然大多数研究仅关注细胞中RNA或蛋白质的总量，但卡尔索特拉的研究团队使用深度RNA测序技术和计算分析，专注于RNA片段的剪接过程——这是将遗传指令的不同部分拼接在一起以制造蛋白质的关键步骤。
"在比较样本时，我们发现酒精相关肝病中RNA在数千个基因上普遍发生错误剪接，这影响了蛋白质的主要功能，"同时也是伊利诺伊大学Carl R. Woese基因组生物学研究所成员的卡尔索特拉表示。
研究人员发现了一个可能导致RNA错误剪接的因素：酒精损伤的肝细胞缺乏ESRP2蛋白，这种蛋白负责与RNA结合并进行正确的剪接。
"蛋白质在细胞中的特定位置发挥功能，这是由蛋白质内的序列引导到该特定位置的。我们发现，在许多情况下，决定蛋白质在细胞内定位的序列发生了错误剪接。这就是为什么我们进行多种分析如此重要，"同时也是Chan Zuckerberg Biohub芝加哥分部成员的卡尔索特拉表示。"RNA和蛋白质的总量相同，但蛋白质不在正确的位置发挥作用。由于错误剪接，肝脏有效再生所需的关键蛋白质被困在细胞质中，而它们本应位于细胞核内。"
为了验证ESRP2缺乏可能是罪魁祸首，研究人员研究了没有产生ESRP2基因的小鼠。这些小鼠表现出与晚期酒精性肝炎患者相似的肝损伤和再生失败。
但为什么酒精性肝炎患者的肝细胞中缺少ESRP2？经调查，研究人员发现，被酒精处理损伤的肝组织吸引而来的肝支持细胞和免疫细胞释放了大量炎症因子和生长因子。这些因子抑制了ESRP2的产生和活性。
为了验证这一发现，研究人员用一种能抑制促炎因子受体的分子处理肝细胞培养物。ESRP2水平恢复，剪接活性得到纠正，这表明该通路可能成为治疗靶点。
"我希望这些发现能成为未来临床研究的起点。我们可以利用这些错误剪接的RNA作为诊断标志物，或者开发能够抑制炎症的治疗方法。如果我们能够纠正剪接缺陷，那么或许我们就能改善恢复过程并修复受损肝脏，"卡尔索特拉表示。
研究团队还包括伊利诺伊大学生物化学研究生迪普塔努·达斯（Diptatanu Das）和苏巴希斯·纳图阿（Subhashis Natua）；伊利诺伊大学本科生凯特琳·图希尔（Katelyn Toohill）、伊希塔·普尔瓦尔（Ishita Purwar）和阿努普罗瓦·博米克（Anuprova Bhowmik）；约翰霍普金斯大学医学院的布兰登·派弗（Brandon Peiffer）和赵利·孙（Zhaoli Sun）；西北大学的奥蕾莉亚·莱奥娜（Aurelia Leona）和约格什·戈亚尔（Yogesh Goyal）；以及杜克大学医学院的拉杰什·杜塔（Rajesh Dutta）。
这项工作得到了美国国立卫生研究院、Chan-Zuckerberg Biohub芝加哥分部、杜克捐赠基金和肌肉萎缩症协会的支持。
美国国立卫生研究院通过以下资助项目支持了这项工作：R01-AA010154、R01-HL126845、R21-HD104039、R01-AA010154、5R01-DK077794、1R56-DK1343340和R24 AA025017。
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