神经退行性疾病影响全球数百万人，但此类疾病的治疗受限于血脑屏障（BBB）——该屏障会阻断药物进入大脑。为寻求更有效的治疗方案，一支跨学科研究团队开发出新型基于机器学习的技术，用于预测纳米粒子作为药物递送系统的特性。
本研究聚焦于可穿透血脑屏障的纳米粒子，这类粒子为增强药物向大脑的运输提供了颇具前景的平台。然而，设计针对特定脑区的专用纳米粒子是一项复杂且耗时的任务，亟需改进的设计框架来筛选具有理想生物活性特征的候选材料。为此，由多中心CHEMIF.PTML实验室领导的团队——成员包括西班牙巴斯克大学（UPV/EHU）和美国杜兰大学的研究人员——转向了机器学习技术。
机器学习通过分析分子与临床数据，识别可能导向新型药物递送策略的趋势，从而提升效率并减少副作用。相比缓慢且成本高昂的试错法或物理建模方法，机器学习可高效地初步筛选大量纳米粒子组合。然而传统机器学习常受制于合适数据集的缺乏。
为解决此局限，CHEMIF.PTML实验室团队开发了IFE.PTML方法——该方法将信息融合、基于Python的编码与微扰理论同机器学习算法相结合，并在《Machine Learning: Science and Technology》期刊中描述了该模型。"IFE.PTML方法的主要优势在于处理异构纳米粒子数据的能力，"通讯作者洪贝托·冈萨雷斯-迪亚斯解释道，"标准机器学习方法常难以应对分散且多源的纳米粒子实验数据集。我们的方法通过信息融合整合物理化学特性、生物测定等多样化数据类型，并应用微扰理论将这些不确定性建模为基准条件周围的概率扰动，从而实现对纳米粒子行为更稳健、更普适的预测。"
为构建预测模型，研究人员创建了包含45种不同纳米粒子系统在41种细胞系中物理化学与生物活性参数的数据库。他们使用这些数据训练了三种机器学习算法（随机森林、极端梯度提升和决策树）的IFE.PTML模型，以预测各类纳米材料的药物递送行为。基于随机森林的模型表现最佳，在训练集和测试集上分别达到95.1%和89.7%的准确率。
实验验证
为证明基于随机森林的IFE.PTML模型的实际应用价值，研究人员合成了两种新型磁铁矿纳米粒子系统（直径31纳米的Fe3O4_A和直径26纳米的Fe3O4_B）。基于磁铁矿的纳米粒子具有生物相容性、易于功能化修饰以及高比表面积等特性，是高效的药物载体。为提高水溶性，研究人员用PMAO（聚马来酸酐-alt-1-十八碳烯）或PMAO加PEI（聚乙烯亚胺）对纳米粒子进行包覆。
团队表征了四种纳米粒子系统的结构、形态和磁学特性，随后使用优化模型预测它们在多种人脑细胞系（包括神经退行性疾病模型、脑肿瘤模型及血脑屏障模型）中产生有利生物活性的可能性。模型输入采用基于各系统生物活性参数的参考函数，以及针对纳米粒子参数的微扰理论算子。IFE.PTML模型计算了关键生物活性参数，重点关注毒性、疗效和安全性指标，包括半数细胞毒性浓度、半数抑制浓度、半数致死浓度和半数毒性浓度（产生50%生物效应的浓度）以及影响纳米粒子穿越血脑屏障能力的泽塔电位。对于每个参数，模型输出二进制结果："0"表示不理想生物活性，"1"表示理想生物活性。
模型认定PMAO包覆的纳米粒子是血脑屏障和神经元应用最具前景的候选材料，因其可能具备理想的稳定性和生物相容性。而采用PMAO-PEI包覆的纳米粒子则可能更适合靶向脑肿瘤细胞。
研究人员指出，在可比对的情况下，随机森林-IFE.PTML模型的预测趋势与实验结果及文献既往研究相符。因此他们得出结论：该模型高效稳健，可为设计作用于特定靶点的纳米粒子-包覆组合提供有价值预测。
"本研究聚焦于纳米粒子作为潜在药物载体。因此，我们目前正在实施结合机器学习与深度学习的方法，用于神经退行性疾病的潜在药物候选物研究，"冈萨雷斯-迪亚兹向《Physics World》透露。
CHEMIF.PTML实验室是巴斯克大学生物物理学研究所与西班牙国家研究委员会的多中心实验室，由巴斯克科学基金会提供支持。
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