人体内每个细胞都按照精密的内部时间表运行，这种由昼夜节律调控的机制使我们的生物过程与24小时昼夜循环保持同步。这些细胞生物钟由大脑中称为视交叉上核的主时钟协调，控制着睡眠-觉醒周期、激素产生、免疫功能和新陈代谢等基本身体功能。当这些内部时钟被打乱时，后果可能极为严重，可能会增加包括癌症在内的疾病易感性。
约翰斯·霍普金斯大学癌症医学布隆伯格特聘教授、路德维希癌症研究所首席执行官兼科学主任陈志文(Chi Van Dang)是探索昼夜节律生物学与癌症之间联系研究的前沿专家：研究昼夜生物钟如何影响肿瘤生物学，以及如何利用甚至操控这些时钟用于治疗目的。
陈志文致力于理解驱动癌症发展和进展的分子机制。他花费数十年研究癌细胞如何劫持正常细胞过程以促进其不受控制的生长。在美国国立卫生研究院的支持下，他的工作揭示了癌症代谢和将健康细胞转化为恶性细胞的遗传变化的关键见解。
陈志文对昼夜节律癌症生物学的兴趣始于研究MYC致癌基因时的一个分子发现，这是一种作为开关的癌症驱动基因，能改变癌细胞中的代谢途径。陈志文发现MYC蛋白与昼夜节律时钟蛋白结合相同的DNA序列来调控基因表达。
"这种重叠引发了一个关键问题：这两个系统是否相互关联？"陈志文表示，"了解到我们的昼夜生物钟实际上控制着如此多的事物，却一直未被我们意识到，这非常令人着迷。每个人都在谈论对抗癌症和开发新疗法，但大多数人通常没有考虑我们的昼夜节律。还有更多有待发现。"
陈志文说："我们目前关于昼夜节律和饮食如何影响癌症免疫治疗反应的研究，应提供关键见解，从而改善癌症患者的治疗效果。"
陈志文与《Hub》杂志讨论了人体内部时钟与癌症之间的联系、为什么医疗干预的时间可能与治疗本身一样关键，以及医疗保健提供者、研究人员和公众需要了解的关于昼夜节律生物学在医学中的作用。
昼夜节律与癌症之间有何联系？
昼夜节律与癌症之间的联系得到了多个领域的广泛研究支持。跟踪数万人的大型流行病学研究表明，夜班工作与乳腺癌风险增加相关，暴露时间越长，风险越高。
国际癌症研究机构已将夜班工作归类为"可能对人类致癌"。动物研究强化了这一联系。在模拟夜班工作的紊乱光照周期下，基因诱导肺部癌症的小鼠发展出明显更多的肿瘤；而基因工程改造缺乏BMAL1基因（对维持人体昼夜节律至关重要）的小鼠则发展出更多肿瘤并更快死亡。
需要考虑的另一个方面是癌细胞自身的内部时钟。对包含数万个人类肿瘤遗传数据的癌症基因组图谱的分析显示，许多癌症（包括肝癌、乳腺癌、肺癌和胰腺癌）显示出与生物钟丧失相关的紊乱基因模式，这意味着这些癌细胞不再具有内部时钟。
有趣的是，并非所有癌症对昼夜节律紊乱的反应都相同。虽然大多数癌症显示出肿瘤负担增加，但涉及干细胞的两种癌症——白血病和胶质母细胞瘤——实际上在内部时钟紊乱时表现出更高的存活率，这表明这些癌症依赖稳定的昼夜节律。
我们如何利用对昼夜生物钟及其对肿瘤生长影响的了解来提高癌症治疗的有效性或减少副作用？
越来越多的证据表明，某些疗法在一天中的特定时间比其他时间更有效。例如，有些化疗在特定时间效果更好。另一个例子是，下午接受放疗的患者比上午接受放疗的患者经历更多副作用。
目前发展极为迅速并在癌症治疗方面显示出巨大前景的领域是免疫疗法。近年来的多项临床试验明确显示，上午接受免疫治疗的患者比下午接受治疗的患者效果更好。我们刚刚开始理解其潜在机制。
免疫疗法唤醒淋巴细胞（人体的免疫细胞）来对抗肿瘤中的癌细胞。这些专业杀伤细胞在与肿瘤作战时进出肿瘤；它们不会停留在肿瘤中。最近发现的一个有趣现象是，它们以昼夜节律方式这样做——淋巴细胞在早晨比一天晚些时候更多地进入肿瘤。因此，在一天中淋巴细胞更多进入肿瘤的时间点给予激活这些杀伤细胞的药物，可以让它们更好地杀伤癌细胞。
我目前研究的一个重点是重新分析患者记录中的现有数据，以查看我们能否证实临床上观察到的现象。我们总是有对治疗有反应的患者，也有不幸没有反应的患者。我想看看我们是否能找出这些患者何时接受治疗，以及治疗时间与效果之间的联系是否特定于某些类型的癌症。
在当前临床环境中实施基于昼夜节律的癌症治疗时间表的可行性如何？
存在一些实际问题将是一个挑战。在诊所中，我们无法将所有患者都安排在有限的时间窗口内。我们需要找到创新方法来解决这一物理限制。一种方法是研究是否有可能在患者家中提供一些这些复杂疗法。
另一个可能性——仍需更多研究来确定是否可行——可能是重置患者的内部时钟。我们的昼夜生物钟由太阳设定。如果我们能够找出如何在药物上模拟时钟的每日重置，下午接受治疗的患者可能获得与上午接受治疗的患者相同的益处。观察改变进餐时间是否能调整人的内部时钟也将很有趣。
我们知道，限时进食有助于我们的内部时钟更好地运作。也有研究表明，限时喂养的动物比喂养时间不受限制的动物表现出更低的癌症发病率。目前正在进行临床研究，以调查限时进食是否能为人带来更好的癌症治疗效果。
除癌症治疗外，昼夜节律是否影响其他药物的有效性和副作用？还有哪些药物类别可能受益于考虑昼夜节律的给药时间？
是的，研究表明许多药物在一天中特定时间服用效果更好。例如，反复研究表明，晚上服用低剂量阿司匹林比早上服用更能降低人的血压。许多人服用阿司匹林以降低心脏病发作风险，但不知道在一天中特定时间服用可提高其效果。另一个例子是他汀类药物，广泛用于高胆固醇。已明确显示，他汀类药物在夜间服用最有效，因为这是它们阻断的酶水平最高的时候。
许多药物代谢在肝脏中进行。在肝脏内，各种酶负责代谢这些药物，它们的数量和活性水平以昼夜节律方式增加和减少。这意味着，如果你在一天中分解药物的酶活性很高的特定时间服用药物，药物可能会更快代谢。这种动态强调了了解药物给药时间与昼夜生物学关系的重要性，而这一方面常常被忽视。
在将药物和治疗时间与人体昼夜节律同步方面，不同利益相关者——研究人员、制药公司、医疗保健提供者和患者——在使这种方法有效方面扮演什么角色？
拼图的第一部分是教育：需要更多关于昼夜节律生物学的教育。这应该从医学院开始。医疗保健提供者应该了解昼夜节律生物学影响生理学和病理学，以便最有效地治疗患者。
然后，提供者需要反过来教育患者和广大社区关于昼夜节律生物学。对于药物，这可以简单到让患者知道当你开处方药时，在一天中特定时间服用最有效。
教育公众关于影响其健康的昼夜节律生物学的其他方面也很重要。几项研究表明，在一天中错误的时间进食会扰乱人的时钟，因此在适当时间进食对健康很重要。
第二部分是应该加大投资研究，通过利用昼夜生物钟来优化药物有效性。制药公司应采取更多举措，通过优先考虑该领域的研究来增强其产品，当开发新药时，研究人员应研究其药代动力学——身体吸收、分布、代谢和排泄药物的方式——在一天中不同时间的情况。
在这个领域还有更多有待发现，这些发现可以在临床实践和患者结果方面产生真正的差异。
你研究的下一步是什么？
我们目前正在研究扰乱各种类型癌症（如乳腺癌、黑色素瘤和结肠癌）的癌细胞昼夜节律如何影响肿瘤生长和免疫系统反应。我们的初步发现表明，这种影响是肿瘤类型特定的。例如，从乳腺癌细胞中移除生物钟会导致肿瘤生长更快，因此紊乱的时钟给肿瘤细胞带来优势。
我对此的假设是，身体的时钟充当我们体内所有细胞的"乐团指挥"，在夜间，新陈代谢减慢，身体休息，但癌细胞无视这些信号而持续增殖。
我们还在探索操纵饮食的影响，特别是通过限时饮食和禁食，因为食物是我们内部时钟的提示。到目前为止，我们已经看到饮食操纵导致肿瘤生长减慢并增强免疫疗法的有效性。我们认为这可能以某种方式重置了时钟。
我们的下一步包括检查当肿瘤细胞甚至整个生物体的昼夜节律被打乱时，这些饮食操纵是否仍然产生益处，以及研究免疫反应中涉及的机制以及它们如何精确地受到身体时钟的影响。
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