精准医学是一门根据患者癌症的基因组改变来个体化治疗的科学。最终，个性化医学的主要挑战之一是剂量确定，因为围绕新型组合的临床数据有限。最近一项前瞻性、开放标签的临床试验（NCT02534675）基于分子检测，对晚期癌症患者使用了超说明书靶向疗法和免疫疗法，结果达到了45%的缓解率。随着FDA目前批准了超过300种肿瘤药物，数据显示可能存在的独特2药组合接近4500种，3药组合则高达450万种，这使得精准医学所需的药物选择和剂量确定变得相当复杂。
在Nikanjam和Tinajero等人进行的一项回顾性研究中，研究人员纳入了加州大学圣地亚哥分校穆尔斯癌症中心的患者，这些患者在2011年12月至2018年7月期间接受了新型肿瘤药物组合治疗晚期或转移性癌症。该研究旨在利用加州大学圣地亚哥分校穆尔斯癌症中心精准医学实践的数据，验证先前发表的关于联合治疗剂量的一套规则。新型肿瘤药物组合被定义为包含曲美替尼、帕博西尼或依维莫司的肿瘤药物组合，这些组合未获FDA批准或不属于标准治疗。分析包括了PREDICT研究（NCT02478931）中的患者，该研究涵盖了超过6000名晚期实体瘤患者。
在PREDICT研究期间，安全且可耐受的联合剂量被定义为：在新型组合中使用的单药剂量，患者至少耐受1个月，且无临床显著严重不良事件（包括住院、剂量减少、剂量中断、治疗终止或3级及以上严重程度）。如果未找到安全且可耐受的剂量，则使用所施治疗的最低剂量进行汇总统计。
在PREDICT研究中，排除数据分析的患者包括：接受治疗不足1个月的患者、无药物相关不良事件的患者，以及在治疗期间无临床记录耐受性的患者。此外，接受标准组合（例如达拉非尼加曲美替尼、依维莫司加氟维司群、依维莫司来曲唑、帕博西尼加来曲唑）中曲美替尼、帕博西尼或依维莫司的患者也被排除。
在160名晚期或转移性实体瘤成人患者中，71名患者接受了曲美替尼，48名接受了依维莫司，41名接受了帕博西尼。此外，大多数患者达到了安全且可耐受的剂量，少数患者即使未找到安全且可耐受的剂量也无需调整剂量。在达到安全且可耐受剂量的患者中，76%接受曲美替尼治疗，88%接受依维莫司治疗，73%接受帕博西尼治疗。在达到安全且可耐受剂量并出现临床显著不良事件的患者中，22%接受曲美替尼治疗，52%接受依维莫司治疗，60%接受帕博西尼治疗。曲美替尼治疗组中达到安全且可耐受剂量的患者最常报告的不良事件包括皮疹、乏力和腹泻。在依维莫司组中，达到安全且可耐受剂量的患者最常见的不良事件是粘膜炎、胃肠道症状、感染和血小板减少症。在帕博西尼组中，最频繁的不良事件是乏力、贫血、血小板减少症和中性粒细胞减少症。
在评估曲美替尼、依维莫司和帕博西尼作为新型组合与其他药物联用时，帕博西尼达到了最多的安全且可耐受剂量（73%），而依维莫司和曲美替尼达到的较少（分别为48%和61%）。在联合治疗中，曲美替尼与1种（39%的组合）或2种（41%的组合）其他药物联用，依维莫司与1种（69%的组合）其他药物联用，帕博西尼与1种（49%的组合）其他药物联用。当这些药物联合使用时，大多数患者达到了安全且可耐受的剂量，无需调整剂量。
这项回顾性分析的结果表明，在精准医学方法中评估安全且可耐受的剂量是可行的。然而，本研究及先前的研究均不支持依维莫司与曲美替尼联用，即使剂量降低也不行。
这对药剂师有何影响
肿瘤药剂师是肿瘤护理团队不可或缺的一部分。他们积极参与癌症护理的各个方面，从确保肿瘤药物的正确剂量到监测其安全性和有效性。随着分子检测和靶向癌症治疗方法的最新进展，药剂师的角色正在扩大到包括对新型药物组合进行临床审查，以确保治疗适当性和安全性。通过药剂师在药代动力学和药效学方面的专业知识，他们可以帮助最大限度地发挥药物治疗的益处，同时努力降低其毒性。
已有数项研究发表了关于临床药剂师在亚专科角色中应用的文章。一项评估神经肿瘤学临床时间用于药物管理的研究发现，在14天的数据收集期内，共有338次不同的药剂师干预，其中31次是药物审查，以评估潜在的药物相互作用。这项试点研究强调了神经肿瘤学诊所中最佳实践和最佳时间利用的机会。尽管药剂师的大部分时间都花在患者护理活动上，包括临床审查和药物监测，但他们也帮助完成了实践场所开发任务，包括制定医嘱集和起草方案及文件。尽管过去十年中，临床药学专家在门诊护理诊所的应用有所增加，但靶向和免疫治疗的发展强化了在这些实践中配备药剂师的需求。此外，扩大肿瘤诊所中临床药剂师的角色不仅改善了诊所运营，也改善了患者护理。
药剂师如何在诊所发挥作用
肿瘤药剂师的角色在干细胞移植、血液学和精准医学等领域持续演变。药剂师可以通过其临床知识、文献评估技能、治疗优化以及对药物作用机制复杂性的理解，协助提供循证护理。此外，药剂师在减轻不依从性、评估联合治疗的不良事件叠加、管理有免疫治疗史患者的治疗策略，以及通过帮助患者理解其用药方案和讨论潜在不良事件来提高患者健康素养方面，发挥着关键作用。
研究表明，药剂师在推动肿瘤精准医学方面的参与度提高，通过指导患者特异性治疗和获取超说明书用药，直接影响患者护理。此外，将药剂师整合到肿瘤精准医学项目中，可以促进药物获取援助，识别候选患者，并改善患者对其病情、基因组检测和精准疗法的理解。药剂师的加入还通过患者特异性评估和病例展示，为跨专业精准医学项目团队提供直接咨询。在美国仅有少数几个精准医学项目的情况下，肿瘤药剂师在这些项目中以临床研究主要研究者、基因组测序信息解读者和靶向治疗推荐者的身份，在领导角色中占有重要地位。
随着精准医学彻底改变癌症治疗和患者预后，肿瘤药剂师应寻求融入精准医学项目，并继续增加其对突变特异性治疗的知识。精准医学的进步持续扩展药剂师的角色，同时揭示了药学教育中的空白。从细胞毒性治疗向靶向药物的转变引入了一个令人兴奋的药学实践领域，进一步增强了临床药剂师在跨专业团队中的作用。
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关于作者
Amir Ali, PharmD, BCOP 是南加州大学诺里斯综合癌症中心的临床药学专家，也是南加州大学阿尔弗雷德·E·曼药学院药学实践的兼职助理教授，位于洛杉矶。
Merry Ann Sta Maria 是南加州大学阿尔弗雷德·E·曼药学院药学博士项目2024届候选人，位于洛杉矶。
Melissa Martinez 是南加州大学阿尔弗雷德·E·曼药学院药学博士项目2024届候选人，位于洛杉矶。
Jose Tinajero, PharmD, BCOP 是加利福尼亚州杜阿尔特市希望之城的临床药学专家，其专业领域包括细胞疗法、血液恶性肿瘤和造血干细胞移植。
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