炎症是动脉粥样硬化性冠状动脉疾病（CAD）的关键驱动因素，C反应蛋白（CRP）升高可识别出尽管接受了当代降脂和抗血栓治疗但仍存在高残余炎症风险的患者[1-3]。包括COLCOT和LoDoCo2在内的随机试验已证实，在慢性或近期CAD患者中，低剂量秋水仙碱具有心血管获益[4,5]，但评估其在针对高炎症负荷的真实世界人群中有效性的数据仍然有限。因此，我们利用一个大型多中心电子健康记录网络，研究了秋水仙碱治疗对CAD且CRP升高患者的临床结局。
这项回顾性队列研究采用TriNetX研究网络进行，该网络包含来自美国多个医疗机构的约1.6亿名患者的去标识化数据。诊断采用国际疾病分类第十版临床修订版（ICD-10-CM）代码确定。纳入标准为年龄≥18岁、确诊CAD且至少有一次CRP测量值在2-1000 mg/L之间的成年患者。在符合资格的CRP测量后7天内接受秋水仙碱的患者构成暴露队列。未接受秋水仙碱的患者作为对照。排除患有痛风、银屑病、急性心包炎或严重肾功能损害（估算肾小球滤过率<30 ml/min/1.73 m²）的个体。为减少混杂，采用人口统计学变量、心血管合并症、用药、实验室值和手术操作进行1:1倾向性评分匹配。匹配后基线特征在两组间均衡，所有协变量的标准化均值差<0.10（表1）。主要结局是12个月时的全因死亡率。次要结局包括卒中、心肌梗死、急性心力衰竭、急性肾损伤、房颤或房扑、需要机械通气的呼吸衰竭，以及由全因死亡、心肌梗死或卒中构成的复合3点主要不良心血管事件（MACE）。有特定结局病史的患者被排除在该结局的分析之外。
表1. 倾向性评分匹配前后研究队列的基线特征
| 倾向性评分匹配前 | 倾向性评分匹配后 | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 队列1 (n=19,117) | 队列2 (n=925,009) | p值 | SMD | 队列1 (n=19,075) | 队列2 (n=19,075) | p值 | SMD | |
| 人口统计学 | ||||||||
| 当前年龄，均值 (SD) | 72.2 (13.3) | 73.6 (12.1) | <0.001 | 0.110 | 72.2 (13.3) | 72.1 (12.8) | 0.317 | 0.010 |
| 索引年龄，均值 (SD) | 67.8 (13.3) | 68.6 (12.4) | <0.001 | 0.064 | 67.8 (13.3) | 67.7 (13.1) | 0.410 | 0.008 |
| 女性，n (%) | 6,680 (35.0%) | 408,257 (44.5%) | <0.001 | 0.095 | 6,680 (35.0%) | 6,701 (35.1%) | 0.822 | 0.002 |
| 男性，n (%) | 12,597 (66.0%) | 508,851 (55.5%) | <0.001 | 0.195 | 12,395 (65.0%) | 12,374 (64.9%) | 0.822 | 0.002 |
| 白人，n (%) | 12,597 (66.0%) | 688,938 (75.1%) | <0.001 | 0.200 | 12,597 (66.0%) | 12,574 (65.9%) | 0.804 | 0.003 |
| 黑人或非洲裔美国人，n (%) | 2,863 (15.0%) | 408,257 (11.8%) | <0.001 | 0.095 | 2,863 (15.0%) | 2,915 (15.3%) | 0.458 | 0.008 |
| 亚洲人，n (%) | 1,181 (6.2%) | 34,619 (3.8%) | <0.001 | 0.111 | 1,181 (6.2%) | 1,193 (6.3%) | 0.799 | 0.003 |
| 美洲印第安人或阿拉斯加原住民，n (%) | 58 (0.3%) | 4,332 (0.5%) | <0.001 | 0.027 | 58 (0.3%) | 66 (0.3%) | 0.472 | 0.007 |
| 种族未知，n (%) | 1,782 (9.3%) | 55,912 (6.1%) | <0.001 | 0.122 | 1,781 (9.3%) | 1,739 (9.1%) | 0.457 | 0.008 |
| 夏威夷原住民或其他太平洋岛民，n (%) | 148 (0.8%) | 4,105 (0.4%) | <0.001 | 0.042 | 148 (0.8%) | 160 (0.8%) | 0.492 | 0.007 |
| 民族未知，n (%) | 3,407 (17.9%) | 158,446 (17.3%) | 0.035 | 0.015 | 3,406 (17.9%) | 3,389 (17.8%) | 0.820 | 0.002 |
| 非西班牙裔或拉丁裔，n (%) | 14,777 (77.5%) | 712,649 (77.7%) | 0.418 | 0.006 | 14,777 (77.5%) | 14,803 (77.6%) | 0.750 | 0.003 |
| 其他种族，n (%) | 448 (2.3%) | 21,247 (2.3%) | 0.774 | 0.002 | 447 (2.3%) | 428 (2.2%) | 0.516 | 0.007 |
| 合并症 | ||||||||
| 心力衰竭 | 8,381 (43.9%) | 260,607 (28.4%) | <0.001 | 0.327 | 8,379 (43.9%) | 8,503 (44.6%) | 0.201 | 0.013 |
| 原发性高血压 | 15,050 (78.9%) | 693,851 (75.7%) | <0.001 | 0.077 | 15,050 (78.9%) | 15,150 (79.4%) | 0.207 | 0.013 |
| 其他慢性阻塞性肺疾病 | 4,234 (22.2%) | 201,102 (21.9%) | 0.379 | 0.006 | 4,234 (22.2%) | 4,262 (22.3%) | 0.730 | 0.004 |
| 慢性肾脏病 (CKD) | 5,458 (28.6%) | 191,032 (20.8%) | <0.001 | 0.181 | 5,457 (28.6%) | 5,523 (29.0%) | 0.455 | 0.008 |
| 肝纤维化和肝硬化 | 705 (3.7%) | 30,831 (3.4%) | 0.011 | 0.018 | 705 (3.7%) | 650 (3.4%) | 0.128 | 0.016 |
| 1型糖尿病 | 876 (4.6%) | 46,029 (5.0%) | 0.007 | 0.020 | 876 (4.6%) | 848 (4.4%) | 0.490 | 0.007 |
| 房颤和房扑 | 6,701 (35.1%) | 215,981 (23.6%) | <0.001 | 0.256 | 6,700 (35.1%) | 6,739 (35.3%) | 0.676 | 0.004 |
| 房室传导阻滞和左束支传导阻滞 | 3,208 (16.8%) | 102,475 (11.2%) | <0.001 | 0.163 | 3,208 (16.8%) | 3,088 (16.2%) | 0.098 | 0.017 |
| 2型糖尿病 | 8,160 (42.8%) | 359,976 (39.3%) | <0.001 | 0.072 | 8,160 (42.8%) | 8,107 (42.5%) | 0.583 | 0.006 |
| 超重和肥胖 | 6,853 (35.9%) | 292,664 (31.9%) | <0.001 | 0.085 | 6,853 (35.9%) | 6,964 (36.5%) | 0.237 | 0.012 |
| 睡眠呼吸暂停 | 4,915 (25.8%) | 204,099 (22.3%) | <0.001 | 0.082 | 4,915 (25.8%) | 4,947 (25.9%) | 0.708 | 0.004 |
| 脑梗死 | 2在匹配的队列中，共有944，126名符合条件的患者，其中19，117名接受了秋水仙碱治疗，925，009名未接受。经过倾向性评分匹配后，每个队列中各有19，075名患者，中位随访时间为365天。在12个月时，秋水仙碱治疗组的全因死亡率为8.5%，而匹配对照组为10.3%，相对风险为0.82（95%置信区间0.77至0.87；p<0.001）。秋水仙碱治疗组的卒中出现频率较低（2.7% vs 3.1%；RR 0.87，95% CI 0.77至0.98；p=0.027）。秋水仙碱治疗组的复合3点主要不良心血管事件终点也降低（12.5% vs 13.8%；RR 0.91，95% CI 0.85至0.97；p=0.005）。 |
心肌梗死的发生率在两组间相似（均为3.8%）。急性肾损伤和需要机械通气的呼吸衰竭在秋水仙碱组和对照组中发生的频率相当。接受秋水仙碱治疗的患者中，房颤或房扑的发生率更高（5.5% vs 4.7%；RR 1.16，95% CI 1.04至1.30；p=0.006）。秋水仙碱队列的急性心力衰竭事件在数值上更高，但未达到统计学显著性。所有临床结局的相对风险和95% CI 汇总于图1。
图1. 森林图展示了在倾向性评分匹配队列中，比较秋水仙碱治疗组与对照组的临床结局的风险比及其相应的95%置信区间。垂直虚线表示两组间无差异（RR=1.0）。
这些发现通过证明在基于C反应蛋白升高而富集炎症风险的真实世界冠脉疾病人群中，秋水仙碱治疗与较低死亡率、卒中和主要不良心血管事件相关，从而扩展了随机试验的证据[6,7]。C反应蛋白是血管炎症和心血管风险公认的标志物，即使在接受强化降脂治疗的患者中也是如此[2,3,8]。持续存在的残余炎症风险仍然很常见，并且是一个重要的治疗靶点[9]。
秋水仙碱通过抑制微管聚合、抑制中性粒细胞活化以及减弱NLRP3炎症小体信号传导发挥抗炎作用，从而减少白介素-1β介导的炎症[6,7]。在这个炎症相关人群中观察到的有利关联，支持了在冠状动脉疾病中采用生物标志物指导抗炎治疗方案。
本研究受限于其观察性设计以及尽管进行了稳健的倾向性评分匹配但仍可能存在残余混杂。药物暴露是根据处方记录确定的，缺乏详细的依从性或剂量数据，并且未纵向评估C反应蛋白水平。结局的判定依赖于电子健康记录编码。尽管如此，大样本量、多中心设计以及对临床相关高风险人群的关注，增强了这些发现的普适性。
总之，在患有冠状动脉疾病且C反应蛋白升高的患者中，在真实世界实践中，秋水仙碱治疗与12个月内更低的全因死亡率、卒中和主要不良心血管事件相关。这些结果支持将秋水仙碱作为炎症风险升高患者的潜在辅助治疗，并强调了使用炎症生物标志物指导患者选择开展前瞻性试验的必要性。
CRediT 作者贡献声明
Abdallatif Dawoud: 撰写 – 审阅与编辑，撰写 – 初稿，可视化，验证，项目管理，方法学，调查，正式分析，数据整理，概念构思。Louie kamel-abusalha: 撰写 – 初稿，方法学，正式分析，数据整理。Maddy Taylor: 撰写 – 初稿。Mohanad Qwaider: 可视化。Mohammad Safi: 撰写 – 初稿。Rajesh Gupta: 撰写 – 审阅与编辑，监督。Ehab Eltahawy: 撰写 – 审阅与编辑，监督。
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