我们的大脑包含数十亿个神经元和数万亿个连接，科学家们才刚刚开始理解构建这种复杂性的精细过程。这包括揭示微RNA的作用：微RNA是小的单链分子，它们帮助调节整个大脑和身体的蛋白质生成。
现在，斯克里普斯研究所的科学家们揭示了微RNA如何影响浦肯野细胞的发育——这是一种罕见的神经元类型，与神经发育障碍有关。他们的发现发表在《神经元》杂志上，这可能有助于揭示这些疾病的复杂起源，同时也阐明了微RNA在衰老、可塑性及其他关键脑部过程中的作用。
“解析发育中大脑中的微RNA网络对于理解神经发育障碍非常重要，特别是在浦肯野细胞中，这是自闭症谱系障碍中最受影响的神经元亚型，”该研究的资深作者、斯克里普斯研究所神经科学副教授Giordano Lippi说。
先前的研究表明，微RNA对大脑发育至关重要，但其在分化过程中的具体作用一直不清楚。分化是指干细胞成熟为特化细胞的过程。
“当神经元发育时，它们需要在某个时刻决定成为哪种亚型，但我们对指导这种分化的蓝图知之甚少，”Lippi说。“有很多证据表明微RNA在这里可能起着非常重要的作用，但由于工具不够好，我们直到现在还无法确定这个问题。”
研究团队专注于浦肯野细胞，这种细胞在小脑中占比不到1%。浦肯野细胞整合来自大脑和身体不同部位的信息，使我们能够进行平滑、受控的运动。它们是一些最大的脑细胞，具有树状外观——一个轴突“主干”支持着称为树突丛的“分支”系统。浦肯野细胞还被称为攀爬纤维的结构包围，这些结构缠绕在细胞的树突上，并传递来自大脑其他部分的信息。
为了达到其巨大的尺寸和复杂的树突丛，浦肯野细胞的发育涉及长时间的生长和分支。在小鼠中，浦肯野细胞的长期发育过程在出生后约四周完成。
为了研究微RNA如何参与神经元分化，研究团队开发了新的工具，可以在特定的发育窗口暂时关闭微RNA功能。他们发现，微RNA在浦肯野细胞发育的两个阶段至关重要：在出生后第一周抑制微RNA会导致浦肯野细胞的树突丛复杂度降低，小脑变小。
相反，在出生后第三周抑制微RNA会阻止浦肯野细胞与攀爬纤维形成突触连接。这些发现揭示了微RNA如何控制之前被认为同时发生的浦肯野细胞发育的不同方面的时间精确性。
与共同资深作者、斯克里普斯研究所综合结构和计算生物学教授Ian MacRae合作，研究团队还开发了一种小鼠模型，以识别微RNA分子靶向的基因。使用这个系统，他们鉴定了两种对浦肯野细胞发育至关重要的微RNA（miR-206和miR-133）和四个基因靶标（Shank3, Prag1, Vash1, 和 En2）。
当他们将浦肯野细胞的微RNA-靶标图谱与锥体神经元（一种功能不同但外观相似的脑细胞）的图谱进行比较时，他们发现这两种细胞类型在发育过程中遵循非常不同的微RNA蓝图。
“我们首次看到某些微RNA在浦肯野细胞中富集，但在锥体神经元中则不然，”Lippi说，“通过关闭这些微RNA，我们展示了它们对浦肯野细胞独特形态特征发育的重要性。”
值得注意的是，三个与浦肯野细胞发育相关的靶标起到“刹车”的作用。当微RNA结合这些靶标时，它会解除刹车，从而使浦肯野细胞能够生长出夸张的树突丛。
其中一些基因靶标以前已被与神经发育障碍联系起来。
“我们的结果似乎表明，某些情况下，特定脑区微RNA-靶标网络的失调可能是这些疾病的原因之一，”该研究的第一作者、Lippi实验室的博士后研究员Norjin Zolboot说。“我们还没有实际探索任何这些机制，但这是我们未来希望研究的方向。”
展望未来，该团队还计划利用他们的新工具进一步研究微RNA在发育、神经可塑性和衰老中的作用。
“有了这些新工具，许多大门正在打开，”Lippi说。“我们只是触及了微RNA所做工作的表面，但现在我们有了一种彻底研究这一切的方法，我认为这是一个非常强大的工具集，将在该领域得到广泛应用。”
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