解码晶体中的热行为：沙利度胺的启示

Decoding thermal behavior in crystals: Insights from thalidomide

理解晶体中分子排列如何影响其热行为是固态化学中的一个基本问题。这一主题在以对映异构体形式存在的药物中尤为重要——对映异构体是两种互为镜像但无法重叠的分子形式，其物理和化学性质可能因晶体形式而有所不同。

沙利度胺（Thalidomide）是一个显著的例子。最初作为镇静剂推出，但由于其对胚胎的毁灭性影响而被撤回。然而，近年来，沙利度胺因其在治疗多发性骨髓瘤和麻风病等疾病中的临床重要性而重新获得关注。尽管如此，沙利度胺在固态下的理化行为仍未得到充分研究。

为了填补这一空白，由早稻田大学Toru Asahi教授领导的研究团队展开了一项全面研究，旨在探讨温度如何影响沙利度胺对映异构体和外消旋体（左旋和右旋对映体的混合物）形式的晶体结构和分子构象。该团队还包括东京科学研究所的Akiko Sekine助理教授、东京大学的Sota Sato教授以及名古屋工业大学的Norio Shibata教授。他们的研究成果已发表在《美国化学会志》上。

首席研究员Asahi教授解释道：“尽管沙利度胺已被广泛研究，但对其理化性质的理解仍存在重大空白。我们的目标是阐明其热行为和固态转变，这些因素对于药物配方和长期稳定性至关重要，但尚未完全被理解。”

研究团队对沙利度胺的对映异构体和外消旋体晶体进行了单晶X射线衍射分析，温度范围从100 K到423.15 K。这些晶体通过溶剂蒸发法生长而成。

研究探讨了晶格参数、线性和体积热膨胀率以及分子内二面角随温度的变化。重点在于理解晶体堆积和二聚体结构如何影响这些热响应。

分析结果显示了两种晶体类型的显著差异。在对映异构体晶体中，沙利度胺分子形成了不对称的同手性二聚体。在这些二聚体中，仅有一个单体（具有较大反应腔的单体）在温度升高时表现出显著的二面角变化。这种不对称的热响应导致了非均匀膨胀，随着温度升高，单体之间的结构差异增大。

相比之下，外消旋体晶体具有对称的异手性二聚体。两个单体的腔体大小相似，并经历了协调的构象变化，从而在整个晶体中表现出更均匀的热行为。这些发现表明，二聚体对称性在调控晶体中温度依赖的分子运动方面起着关键作用。

这项研究为理解分子排列和二聚体对称性如何影响手性化合物的热行为和理化性质提供了有价值的模型。对对映异构体和外消旋体形式热响应差异的洞察可以扩展到相关药物，如泊马度胺（pomalidomide）和来那度胺（lenalidomide），有助于更准确地预测晶体稳定性和固态性质。

Asahi教授表示：“展望未来，这项研究为研究其他手性药物的热行为和结构稳定性奠定了坚实基础。结合计算建模和模拟，我们的方法可以支持分子晶体的理性设计，优化固态性质，从而推动药物制造和开发。”

通过填补沙利度胺固态行为的关键知识空白，这项研究不仅加深了我们对这一历史上重要药物的理解，还为研究和优化其他手性固态材料的热行为和结构特性建立了框架。这些见解可能为未来的药物应用提供更好的信息支持，并推动创新的晶体工程策略。

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