在我们的每个细胞中，大多数RNA并不编码构成我们身体的数千种蛋白质。相反，非编码RNA在许多生物过程中发挥着关键作用，例如基因表达，这使它们成为多种疾病（包括癌症）的理想靶点。尽管如此，市场上第一款针对RNA的治疗药物仅在五年前推出，而美国食品药品监督管理局批准的绝大多数药物都以蛋白质为目标。
与蛋白质相比，靶向非编码RNA的药物提供了更大的治疗机会，但目前可用的药物发现工具既缓慢又计算密集。
在范德比尔特大学，分子生理学和生物物理学助理教授兼蛋白质动力学应用AI中心核心成员卡洛斯·奥利弗正在与合作者合作，解锁非编码RNA的未开发潜力，因为它们是开发新型小分子治疗药物的一个有前景的目标家族。奥利弗的工作发表在《自然通讯》上，并与加拿大蒙特利尔麦吉尔大学和法国巴黎矿业学院的研究人员合作完成。
我们与奥利弗坐下来讨论了在医学中靶向RNA的问题、当前技术的问题、RNAmigos2以及团队研究结果的意义。
你们的研究解决了什么问题？
我们的研究解决了发现靶向RNA的小分子药物的挑战，这是医学中一个有前途但尚未充分探索的前沿领域。虽然大多数药物靶向蛋白质，但只有很小一部分RNA被用于编码蛋白质之外的用途，尽管RNA在癌症和病毒感染等疾病中起着关键作用。
传统的药物筛选方法，如分子对接，太慢且计算量太大，无法有效探索RNA的巨大潜力，限制了这一领域的进展。
你们的研究方法有何独特之处？
我们开发了RNAmigos2，这是一种深度学习工具，与传统对接方法相比，它将RNA靶向药物筛选速度提高了10,000倍。传统对接方法基于物理模拟，计算成本高昂。RNAmigos2使用粗粒度3D RNA建模、合成对接数据训练和RNA特异性自监督的新组合来克服RNA-配体数据稀缺的问题。与先前的方法不同，它在训练过程中从未遇到过的体外数据上进行了严格的验证，证明了其实用可靠性。
你们的主要发现是什么？
- RNAmigos2在蛋白质数据库中的各种RNA靶标中，将活性化合物排在候选物的前2.8%内，与对接精度相当或超过对接精度，同时运行时间从几小时缩短到几秒钟。
- 我们的工具与更精细的对接软件协同工作，通过快速建议有希望的化合物进行进一步验证。采用混合方法，我们在所有测试RNA中提高了发现效率。
- 在盲测中，RNAmigos2在几分钟内对之前未见过的RNA核糖开关进行了20,000个化合物的筛选。它在前1%的命中率中实现了2.93倍的活性分子富集，并提高了命中多样性，超过了对接获得的结果。
你希望在短期内通过这项研究取得什么成果？
我们希望RNAmigos2作为开源工具能够改变早期RNA药物发现。通过使研究人员能够快速筛选大型化合物库并确定有希望的候选物，它可以简化实验室测试并加快RNA靶向疗法的临床试验进程。
你对这项研究的最高转化期望是什么？
我们的长期愿景是将RNA作为主要药物靶标，彻底改变复杂疾病的治疗方法。我们希望看到RNAmigos2为癌症、遗传性疾病和病毒感染等RNA调控作用至关重要的疾病带来新的疗法，从而扩大可药性空间，并在未来十年内推进精准医疗。
是谁或什么因素促成了你们的研究成功？
我们的团队结合了RNA生物学、深度学习和化学信息学的专业知识，这种多样化的合作是我们成功的关键。公共资源如蛋白质数据库和ChEMBL数据库，以及像rDock这样的工具，提供了关键数据和基准。逐步改进，如优化RNA结构的2.5D图表示和调整神经网络设计，逐步构建了我们的突破。
这项研究接下来会带你去哪里？
作为基于结构的RNA药物发现的最先进技术，RNAmigos2为未来的创新奠定了基础。我将继续努力将其与结合位点预测工具集成，以在基因组水平上识别RNA靶标，并与实验小组建立合作关系，进行更深入的验证。凭借我们的开源代码、数据集和模型权重，全球研究人员可以提高其准确性，将其应用于新的RNA家族，并推动下一波RNA治疗的发展。
更多信息： Juan G. Carvajal-Patiño等人，《RNAmigos2：加速基于结构的RNA虚拟筛选的深度图学习》，《自然通讯》（2025）。DOI: 10.1038/s41467-025-57852-0
有兴趣自己尝试RNAmigos2吗？请通过GitHub访问。
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