一个由华盛顿大学和另外两家机构的研究人员领导的国际科学家团队宣布，一种对抗疟疾的新化合物已准备好进行人体试验。在7月15日发表于《科学转化医学》的新论文中，他们表明该化合物是首个能够削弱疟原虫在其复杂生命周期不同阶段生存所需的关键蛋白质，并且适合进行人体临床试验。
如果正在进行的临床试验成功，这种名为DSM265的化合物将为医生提供一种新的工具，用于预防和治疗由微小寄生虫引起的疟疾感染。疟疾是一种通过蚊子传播的疾病，每年导致超过50万人死亡。
该团队的成果源于识别和优化对疟原虫有前景的化合物所采用的新颖、精简的流程。这个国际合作伙伴关系中的科学家——跨越三大洲的20个机构——汇集了他们的集体专业知识，以加速发现和验证的步伐。这种新型抗疟药物是他们首次在人体使用方面取得的重大突破。
“这是进入人体试验的全新分子类别中的第一个，”华盛顿大学化学教授普拉迪普辛·拉索德（Pradipsinh Rathod）说，他是这项努力的开创者和领导者之一。“到目前为止，人体中使用的所有其他药物都是过去开发药物的变体。”
DSM265靶向疟原虫产生的一种细胞蛋白质。疟原虫依赖这种名为DHODH的蛋白质来表达基因，并在需要分裂时复制这些基因。由于DHODH提供关键功能，这种药物可以在疟原虫生命周期的多个阶段削弱它，包括一个难以捉摸的阶段——当它隐藏在人类宿主的肝脏中时。
拉索德的合作伙伴包括达拉斯德克萨斯大学西南医学中心的玛格丽特·菲利普斯（Margaret Phillips）和墨尔本莫纳什大学的苏珊·查曼（Susan Charman）。这三个研究小组以及他们在欧洲、澳大利亚和美国的最新合作伙伴公开共享信息并分工合作，充分发挥每个小组的优势。拉索德在华盛顿大学的实验室从一开始就参与其中。
“所有关键的化学工作都是在这里首先完成的，所有对疟原虫细胞和人体细胞的测试也都是从这里开始并持续进行的，”拉索德说。
由于DHODH在疟原虫细胞中扮演如此关键的角色，科学家们长期以来一直在寻找能使其失活的药物。德克萨斯的研究人员研究了疟原虫的DHODH蛋白，努力寻找一种能够削弱它的化学化合物。一旦他们找到了一种有前景的化合物，拉索德的实验室就进行了验证、修改和微调。在“疟疾药物风险投资”组织顾问的额外指导和合作下，拉索德的研究小组改变了该化学化合物，以增强其对DHODH的效力。
他们还必须确保该化合物不会靶向人类版本的DHODH蛋白，该蛋白在我们的细胞中扮演重要角色。总的来说，拉索德的研究小组制造了500多种初始化合物的变体，并测试了它们在实验室中抑制疟原虫的效果。第265个版本——DSM265——显示出最大的前景。
“‘DSM’实际上代表‘达拉斯-西雅图-墨尔本’，这是我们三个城市，”拉索德说。“我们想以我们正在每个站点努力工作的创始团队来命名它。”
拉索德和他的团队将DSM265及相关化合物传递给他们在莫纳什大学的合作者，后者测试了人类细胞可能如何修饰或代谢该化合物。这些实验确保基于DSM265的药物会在我们体内持续很长时间——这是单剂量抗疟治疗的理想特性——并且不会产生有毒副产物。他们还确定了该化合物在人体中最有效的剂量。
拉索德的实验室还开发并进行了实验，以测试疟原虫可能如何进化出对DSM265的抗药性。
“我们开发了方法来实时观察疟原虫突变并试图产生针对DSM265的解决方案，”拉索德说。“通过全基因组测序，我们可以真正观察整个场景在我们面前展开。”
如果医生知道允许疟原虫对DSM265产生抗药性的条件，他们可以在临床环境中定制该药物的使用，以降低这种风险。
拉索德希望，DSM265的开发和发现管道将为他所谓的“对抗疟疾的持久战”铺平一条更快、更具协作性的药物开发之路。该项目受益于一个开放的过程，拉索德说。研究人员还将他们的DSM265专利权利转让给了“疟疾药物风险投资”组织，这是一个由比尔及梅琳达·盖茨基金会支持的非营利性公私合作伙伴关系，该组织正在领导一些临床和现场试验，以期加速该药物的临床开发。
来自华盛顿大学的其他作者包括约翰·怀特（John White）和斯里坎特·科康达（Sreekanth Kokkonda），他们是华盛顿大学化学系的高级科学家和拉索德实验室的研究人员。
拉索德和菲利普斯实验室的DHODH研究项目由美国国立卫生研究院资助，资助编号为AI075594和AI103947。
如需更多信息，请联系拉索德，电话：206-384-9404。
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