【截图摘要】
癌症是全球主要的死亡原因，传统化疗药物因其严重的全身毒性以及新型候选药物的高流失率而临床效用受限。因此，药物重定位已成为利用具有既定安全性的药物发现新抗癌疗法的有效策略。越来越多的流行病学和临床前证据表明，几种抗精神病药物具有抗癌特性，有研究报告抗精神病药物的使用与癌症发病率呈负相关。本综述系统评估了特定抗精神病药物的抗癌潜力，特别侧重于其增强治疗效果和克服耐药性的能力。我们按照PRISMA指南进行了文献分析，以评估已报道的抗癌活性及其潜在机制。氯丙嗪、氟啶醇、伊潘立酮和利培酮等抗精神病药物已显示出显著活性，主要针对结肠癌、乳腺癌、肺癌和脑癌，而其在骨髓瘤、淋巴瘤和黑色素瘤中的证据仍然有限。值得注意的是，几种药物在与标准化疗药物（包括阿霉素和替莫唑胺）联合使用时表现出协同效应，并可能提高对化疗和放疗的敏感性。然而，大约80%的现有研究仅限于体外模型，这凸显了进行可靠的体内和临床研究以验证其转化潜力的必要性。
【引言】
癌症是全球主要的死亡原因之一，预计在未来几年将变得更加普遍，到2040年全球新发病例估计将达到2800万例。化疗仍是癌症治疗的主要手段，但耐药性常常削弱其长期有效性。这种耐药性的产生有多种途径，包括改变药物靶点、增强药物降解或抑制治疗活性的遗传改变。因此，不断需要开发新型有效的抗癌药物。然而，新药的研发过程昂贵且耗时；平均成本据估计接近10亿美元，从发现到获得监管批准通常需要10年时间。与传统的新药研发方法相比，将现有药物重新用于各种疾病已被证明是一种更经济、更高效的方法。
最近的研究表明，由于治疗精神分裂症的药物使用，精神分裂症患者某些癌症的发病率较低。历史上，治疗精神分裂症的药物统称为“抗精神病药”。这些术语基于这些药物的传统适应症。自20世纪50年代中期和90年代初以来，这些药物已在临床环境中使用。然而，随着时间的推移，这些药物的临床用途显著增加。最初被批准用于治疗精神分裂症的药物现在被用于治疗更广泛的疾病，例如图雷特综合征、自闭症谱系障碍、焦虑症、抑郁症和边缘型人格障碍。新的研究表明，除了其认知用途外，它们还对多种肿瘤类型具有抗癌作用。根据其药理特性和化学结构，药物通常被分类为多巴胺D2受体拮抗剂和血清素-多巴胺拮抗剂。这两类可以统称为多重GPCR拮抗剂。
本综述全面探讨了精神活性药物的抗癌潜力，重点强调了来自体外和体内研究的发现。特别关注其抗增殖作用的潜在机制。
为了系统评估抗精神病药物在癌症治疗中的潜力，我们按照PRISMA指南进行了结构化的文献检索。PRISMA是一套基于证据的、用于披露系统综述和荟萃分析的最小记录集。它提供了关于如何使用该方法的详尽指导，包括资格标准、信息来源、进行系统综述和荟萃分析的搜索策略。鉴于肿瘤学和药物重定位研究的快速发展，仅考虑了最近10年内发表的研究，以确保纳入最相关和最新的证据。多年来，研究活动已显著增加，如图1所示。
分析是通过PubMed数据库进行的，使用了搜索词“repurposing drugs（药物重定位）”、“antipsychotic（抗精神病药）”、“anticancer（抗癌）”。
将已获批的药物用于其最初批准之外的新治疗适应症的做法被称为“药物重定位”。这些药物中的一些由于意外或偶然的发现而被重新定位，尽管它们是为了解决特定的医学疾病而开发的。在某些情况下，治疗使用过程中观察到的负面或脱靶效应可能指示其在无关医疗情况中的潜在益处。通常，已在人体中显示出安全性的药物会被重新评估并用于其最初设计目的以外的用途。制药公司也可以利用这一策略来延长药物专利的商业寿命，并绕过药物开发中所谓的“生产力困境”。
此外，日益增长的全球价格压力、仿制药竞争以及日益复杂的监管环境使药物重定位成为一种有吸引力的策略。从科学和经济角度来看，药物重定位是一种比从头药物发现更经济的选择。它被认为是目前可用的最佳风险回报药物开发方法之一。被重定位的候选药物通常已经历过多个研究阶段，包括药代动力学、药效学和毒理学评估；在某些情况下，它们甚至可能是已上市的产品。被重定位的药物通常会在3-12年内获得批准，且成本降低50-60%。相比之下，开发一种全新的治疗方法通常需要11.4-13.5年，成本在1.61亿至18亿美元之间。
由于重定位，新的候选药物可能更快地准备好进行临床试验，如果获得监管机构批准，它们融入医学的速度可能会更快。与原创化合物相比，被重定位的药物通常会在3-12年内获得批准，且成本降低50%-60%。
化学信息学、生物信息学和系统生物学的最新进展，加上基于组学的数据库（例如，代谢组学、蛋白质组学、基因组学和转录组学）的可用性，极大地促进了新药理靶点、生物标志物和药物-疾病关系的识别。这些工具构成了疾病靶向重定位方法的基础，旨在探索现有药物中先前未知的作用机制。
在许多药物重定位研究中，基础步骤涉及编译一个已知药物的库——以二维化学结构或物理化合物的形式——用于在疾病相关的生物系统中进行虚拟或实验筛选。
【章节摘要】
资格标准
遵循PRISMA指南，对2014年1月至2024年12月发表的同行评审文章进行了系统文献检索。符合条件的研究包括那些报告将精神活性或抗精神病药物重新用于癌症治疗，并有体外或体内实验数据支持的研究。仅考虑以英文发表的文章。
搜索策略
在PubMed数据库中进行了搜索，以识别截至2024年12月发表的相关研究。MEDLINE ...
重定位mGPCR拮抗剂用于癌症治疗
神经活性药物具有悠久的治疗使用历史、合理的安全性以及重定位的可能性，使其成为极佳的候选药物。某些研究表明，精神分裂症患者的癌症发病率低于非精神分裂症人群。尽管也有研究报告了较高的癌症发病率，特别是针对某一种癌症，如乳腺癌，研究显示癌症发病率既有升高也有降低。观察到的…
吩噻嗪类
吩噻嗪类是用于治疗双相情感障碍和精神分裂症的主要mGPCR拮抗剂类别之一。除了抗精神病活性外，吩噻嗪类还显示出抗菌、抗真菌、止吐、抗组胺和抗炎特性。吩噻嗪类药物在精神健康之外具有潜在应用；它们可以通过针对与肿瘤生长和…相关的机制，作为抗癌药物使用。
苯并异噁唑类
苯并异噁唑类因其化学多功能性和生物活性，已成为抗癌药物发现中宝贵的药效基团。生物筛选中的几个阳性命中，包括合成的和天然存在的苯并异噁唑类，特别是其三取代类似物，代表了药物设计和开发的重要骨架和实用工具。它们多功能的特性和选择性结合广泛大分子底物的能力使这些…
结论
神经活性药物利用多种独特的分子途径产生其抗癌作用。值得注意的是，不同mGPCR拮抗剂的抗肿瘤效果差异显著，这反映了其药理特性的差异。与多个细胞内靶点相互作用的D2R-mGPCR拮抗剂在临床前癌症研究中被更频繁地研究。另一方面，P-mGPCR拮抗剂通常表现出更高的受体特异性。较新的p-mGPCR…
CRediT作者贡献声明
Gandhali Ghaisas: 撰写 – 初稿, 方法论, 数据整理, 概念构思。Vaishali Y. Londhe: 撰写 – 审阅与编辑, 监督管理, 概念构思。
披露
作者声明，生成式AI仅用于改善稿件的语法和语言。未使用AI工具进行数据分析、解释或科学内容的生成。
资金
本研究未获得资助机构的任何资助。
利益冲突声明
作者声明，他们不存在可能影响本文所述工作的已知竞争性经济利益或个人关系。
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