亮点包括成功的4期试验、迷幻药新研究、男性偏头痛等。
编者注：这是关于2025年发表的偏头痛和头痛领域临床研究选定最新发现的系列更新第二部分（第一部分见此处）。本更新描述了截至年底发表的研究。
两项4期研究
新药成功的3期临床试验令人兴奋，这是有充分理由的，因为这些关键研究导致监管机构批准新药。但临床试验过程并未就此结束。在监管批准后，4期试验提供了关于新药疗效和安全性的额外证据。最近，偏头痛领域出现了两项这样的4期试验，每项都提供了关于rimegepant的额外信息，rimegepant是一种口服小分子降钙素基因相关肽（CGRP）受体拮抗剂，已获批用于偏头痛的预防和治疗。这两项均发表于《Cephalalgia》的试验，关注了这种gepant在既往传统治疗疗效不佳的患者中治疗偏头痛可能发挥的作用。
在其中一项4期研究中，研究人员调查了rimegepant在发作性偏头痛患者中的疗效和耐受性，这些患者对研究中考虑的八类口服预防药物中的两到四类反应不佳（包括抗惊厥药丙戊酸、其他抗惊厥药、β受体阻滞剂、三环类抗抑郁药、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂、钙通道阻滞剂、血管紧张素阻滞剂以及其他当地批准或认可的预防药物）。反应不佳定义为在过去10年内缺乏疗效或不耐受，或药物存在禁忌。35%的研究参与者对至少三类药物既往反应不佳。
这项多国、随机、双盲、安慰剂对照试验包括328名随机分配至rimegepant组的患者和324名分配至安慰剂组的患者，隔日给药，为期12周，此前有一个月的观察期（未接受治疗）。研究的主要结局是治疗12周后月均偏头痛天数（MMDs）相对于观察期的平均变化。结果显示，接受rimegepant的患者MMDs变化大于安慰剂组：药物组平均减少2.1天，安慰剂组减少0.5天，即多减少1.6天。
研究有五个次要结局，rimegepant在所有结局上均优于安慰剂。例如，药物组中20.1%的参与者表现出MMDs（中度或重度疼痛强度）至少减少50%（相对于观察期）。两组在药物耐受性或安全性方面无差异。
作者称他们的研究是同类首创，并指出“对既往反应不佳的严格判定确保了目标人群被正确选择入组”是研究优势之一。该研究正在进行为期12周的开放标签扩展阶段。
在第二项4期研究中，另一个国际研究小组检查了rimegepant用于急性治疗偏头痛的疗效和耐受性，这些患者既往被认为不适于使用曲普坦类药物——这是在该人群中进行的第一项前瞻性试验。如果患者对曲普坦不耐受和/或缺乏疗效，或存在使用这些药物的禁忌，则被认为不适于使用。
共有633名研究参与者被随机分配接受单剂量rimegepant治疗一次中度至重度疼痛强度的偏头痛发作，或接受安慰剂。参与者使用电子日记记录头痛疼痛强度和其他症状，包括在服用研究药物前以及给药后多个时间点（直至48小时）。
在主要结局（服药两小时后的偏头痛疼痛缓解）上，55.9%的rimegepant组患者报告缓解，而安慰剂组为32.7%，差异有统计学意义（23.2%）。接受gepant的患者在10个次要终点上的反应也优于安慰剂组。不良事件轻微，两组相似。
至于未来工作，这项研究也有一个正在进行的12周开放标签扩展阶段，以提供在不适于曲普坦的患者中重复使用rimegepant的安全性和有效性信息。作者总结道：“这项研究的关键优势在于，据我们所知，这是第一个前瞻性设计的gepant在既往有不适于曲普坦记录的患者中的试验。以往对不适于曲普坦患者的分析基于亚组分析，并非前瞻性设计。”
TRIUMPH的成功
CGRP靶向疗法的出现改变了偏头痛治疗，但尚不清楚这些药物与传统偏头痛治疗相比如何，因为直接比较不同类别偏头痛疗法的研究相对较少。来自TRIUMPH（一项国际性、前瞻性、观察性队列研究，对象为开始或换用新型偏头痛预防药物的患者）的新结果，现在提供了真实世界中这方面的宝贵数据。
这项发表于《Headache》的新研究包括1，105名接受抗CGRP单克隆抗体galcanezumab治疗的成年偏头痛患者，以及1，293名接受传统口服偏头痛预防药物的患者（可能包括抗惊厥药、三环类抗抑郁药、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂或血管紧张素II受体拮抗剂）。主要结局是三个月时达到临床有意义反应的患者比例，具体为：发作性偏头痛患者月均偏头痛天数较基线减少50%或以上，慢性偏头痛患者减少30%或以上。
对于所有患者，服用galcanezumab的患者中约47%在三个月时达到临床有意义反应，而服用传统药物的患者约为35%，差异有统计学意义。类似地，发作性偏头痛患者中，服用抗体的患者52%显示月均偏头痛天数至少减少50%，而传统药物组为31%；慢性偏头痛患者中也观察到类似发现。服用galcanezumab的患者在次要结局（包括功能改善）上也表现出更好的反应。
作者承认观察性研究的局限性，以及研究在提供真实世界数据方面关于galcanezumab与传统药物比较的优势。“这些发现代表了临床实践环境，可能有助于医生做出治疗决策，”他们总结道。
关于阿片类药物使用的令人担忧的发现
阿片类药物并非偏头痛的推荐治疗方法。然而，许多偏头痛患者确实在使用它们。为了更清楚地了解偏头痛人群中阿片类药物的使用程度，研究人员最近查看了长期进行的偏头痛流行病学、治疗和护理观察性调查（OVERCOME）的数据，该调查是一项纵向网络调查，收集偏头痛各方面的数据，包括治疗。
新的分析纳入了近62，000名美国有活动性偏头痛的受访者，发表于《Pain and Therapy》。值得注意的是，超过五分之一的受访者表示他们目前正在使用阿片类药物治疗偏头痛。研究人员想了解这一发现背后的原因，包括预测阿片类药物使用的因素。根据机器学习分析，最强的预测因素是当前正在服用推荐的偏头痛急性治疗药物（那些这样做的人，令人惊讶的是，同时服用阿片类药物的可能性高出10倍[比值比10.1]）；当前正在服用含巴比妥类药物的药物（比值比2.18）；以及过去一年曾去过急诊/紧急护理（比值比1.75）。
在讨论中，研究作者指出了研究中另一个非常令人担忧的发现——表明许多偏头痛患者并未从现有治疗中获益：“值得注意的是，使用阿片类药物的患者中有22.7%是由专家开具的阿片类药物，这些专家本应最了解这些药物不推荐用于偏头痛。这表明超过五分之一的活跃期偏头痛患者可能对推荐药物无反应或存在禁忌/不耐受，或者一些专家继续开具先前处方者启动的阿片类药物。”
偏头痛研究工具表现不佳
CGRP能否作为偏头痛的生物标志物——作为该疾病或患病风险的客观指标？要使CGRP生物标志物发挥这一作用，研究人员必须拥有可靠检测和测量患者样本中该肽的工具。然而，根据最近发表在《Headache》上的一篇文章，偏头痛领域常用的一种测量CGRP的试剂盒似乎不可靠，引发了对以往使用该工具的研究结果的质疑。
作者测试了一种市售的CGRP检测试剂盒（来自Cusabio公司）。该试剂盒是一种酶联免疫吸附测定（ELISA）试剂盒，依赖抗体进行检测。本研究使用的ELISA（研究人员称之为试剂盒A）被认为可检测成熟、有生物活性的β-CGRP，它是CGRP的两种亚型之一，另一种是α-CGRP。为了验证是否确实如此，研究人员将试剂盒A与一种对照CGRP ELISA试剂盒（试剂盒B）进行比较，后者对不同CGRP亚型是非选择性的，并且已知能准确检测它们。
研究结果令人担忧：虽然试剂盒B可靠地检测到了两种CGRP亚型（小鼠和人类版本），但试剂盒A无法检测到任何一种有生物活性的亚型（无论小鼠还是人类）。研究人员使用两批不同的试剂盒证实了这一发现。
研究人员明确说明了他们认为自己的结果对该领域意味着什么：“我们的发现对头痛及头痛研究具有重大意义。我们证明，广泛使用的试剂盒A可能不适合检测临床样品或其他样品中的成熟有生物活性的α-或β-CGRP。尽管根据文献，该试剂盒显然能够检测临床样品中的某种分析物，但根据我们的结果，这种分析物似乎并非CGRP的成熟形式。这影响了从使用该试剂盒报告数据的临床研究中得出的结论。我们的发现的潜在影响值得在该领域内进一步考虑和讨论。”
通过退伍军人全基因组关联研究理解男性偏头痛
偏头痛在女性中的发病率是男性的两到三倍，但男性当然也会患上这种疾病。最近一项发表于《Molecular Psychiatry》的研究，在主要来自百万退伍军人计划的男性样本（90%为男性）中进行了全基因组关联研究。这项工作包括超过43.3万名退伍军人，其中87，859例偏头痛病例，是一项多祖先研究，包括欧洲、非洲和西班牙裔血统的人。考虑到退伍军人通常在服役期间暴露于极其困难的环境，研究人员有兴趣探讨偏头痛与创伤性脑损伤（TBI）、抑郁和创伤后应激障碍（PTSD）的关联。
研究人员报告了49个全基因组显著位点。分析这些结果与以往偏头痛研究的比较，研究人员发现其中36个位点是新的，其余13个位点已在先前研究中显示与偏头痛相关。其中7个新位点与先前的偏头痛GWAS重复。
下一步是确定这49个全基因组显著位点映射到的基因和生物学通路。这导致鉴定出283个与偏头痛相关的基因，其中一些此前未与偏头痛关联。例如，一个名为MAML3的基因此前与慢性疼痛相关；另一个名为ASXL1的基因与循环甘油三酯和葡萄糖水平降低相关；而TLR4已知在神经炎症和免疫信号中发挥作用。
关于生物学通路，研究涉及脂质沉积、肥胖、胆固醇代谢、脂肪酸水平、易怒和神经质等。此外，偏头痛相关基因在大脑和子宫组织中富集，但有趣的是，不在血管组织中，作者称这可能是因为样本主要为男性和退伍军人。
此外，当按性别分层结果时，研究人员发现了几个性别特异性位点。该团队还发现偏头痛与PTSD、抑郁和TBI等疾病之间存在遗传相关性。然而，这些只是相关性，因为研究人员使用孟德尔随机化技术检验是否存在因果关系，未发现偏头痛与其它疾病之间的因果关系。最后，对结果的进一步分析指出了与研究新颖位点相关的药物。这里，作者强调了losmapimod（一种激酶抑制剂，已在炎症性疾病中测试）和TLR4拮抗剂（同样靶向炎症）。
“我们的研究为未来祖先特异性和性别特异性基因组偏头痛研究奠定了基础，并指出了神经炎症和免疫通路在偏头痛病理学中的作用，与现有的偏头痛病理生理学框架一致，”作者总结道。“这项研究展示了偏头痛与神经精神疾病之间的复杂相互作用，强调了共享遗传结构在这一关系中的作用。”
新的裸盖菇素试验
裸盖菇素作为偏头痛的潜在治疗药物持续引起兴趣。现在，一项小型探索性随机对照临床试验已在《Headache》上发表。该研究基于该团队先前的工作，有两个目标：测试脉冲式裸盖菇素方案是否有效且安全，以及确定活性安慰剂是否能模拟裸盖菇素的急性主观效应——如果要在裸盖菇素临床试验中实现合适的盲法，这是一个重要考虑因素。
该试验将不同剂量的裸盖菇素（零、一或两剂）与抗组胺药苯海拉明（活性安慰剂）进行比较。18名成年偏头痛患者参加了研究（16名纳入最终分析），基线时每周至少有两天的偏头痛，接受初始剂量的裸盖菇素，一周后接受第二剂。未接受裸盖菇素的研究参与者接受活性安慰剂。研究人员收集了第二次给药后长达八周的头痛日记数据。
在研究的主要结局（每周偏头痛天数相对于基线的变化）中，一剂和两剂裸盖菇素组在八周时每周偏头痛天数减少了约两天（60%），而仅接受苯海拉明的组减少了40%（仍然非常显著）；安慰剂组显示出这样的反应引发了关于裸盖菇素对偏头痛的积极效应实际上有多少归因实际上有多少归因于裸盖菇素本身。
然而，尽管在单剂量和双剂量裸盖菇素组与安慰剂组之间发现了较大的效应量，但在第二、第四或第八周时，裸盖菇素组与仅使用苯海拉明组之间并无统计学显著差异。在查看应答率时，研究人员也未发现各组在第二、第四和第八周时，每周偏头痛天数减少50%或以上的参与者比例存在显著差异。
“主要结局未达到统计显著性，即使在八周日记的多个时间段内也是如此，这表明观察到的效应量可能并非真正的差异，而是小样本固有的变异性，”作者告诫道。
为了检验盲法完整性——活性安慰剂是否能模拟裸盖菇素的主观效应——研究人员在每次给药后询问参与者，他们对所服药物的判断有多确定。这些药物信心评分表明，苯海拉明仅部分替代了裸盖菇素的急性效应。
尽管研究结果为阴性，但样本量较小，作者表示还需要进一步研究。“有必要对裸盖菇素在偏头痛中的效用进行进一步严格的科学调查。这些研究应包括合适的活性安慰剂、对期望和盲法完整性的测量，并应根据偏头痛疾病及其特定治疗标准进行精心设计，”他们写道。
说到迷幻药
尽管前景广阔，但迷幻药作为偏头痛和其他人类健康状况的潜在治疗手段仍面临障碍。一个问题是，这些药物在大脑中具有非常复杂的作用，而它们产生这些作用的机制仍知之甚少。
为了帮助克服这些障碍，最近的一项研究提供了一个包含41种迷幻化合物的“库”。该数据库不仅包括色胺类（裸盖菇素所属的迷幻类别），还包括其他类别，如麦角酰胺类（LSD所属类别）、苯乙胺类（例如MDMA）和哌嗪类。
据一篇MSC新闻报道，研究人员还描述了这41种化合物所结合的受体。他们发现这些迷幻药激活了许多不同类型的G蛋白偶联受体（GPCRs），研究人员关注这类受体是因为先前的研究表明迷幻药激活大脑中的GPCRs。这种“混杂”的药理学表明了迷幻药作用的复杂性。
研究第一作者Manish Jain在新闻故事中告诉MSC，仍有许多工作要做，而这项研究为推进这项工作提供了资源。
“我们需要更多地研究这些迷幻药物如何发挥其作用，比如研究它们对信号通路和表观遗传变化的下游效应。然后我们还需要研究神经生理机制，例如探究迷幻药如何改变大脑中的神经回路。我们的研究为研究人员提供了这样做的资源，”他说。
Neil Andrews是一名科学记者，也是偏头痛科学协作组织的执行编辑。
图片致谢：ID 181309951 | 临床研究 © Chansom Pantip | Dreamstime.com
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