海利-海利病Болезнь Хейли-Хейли | Сайт дерматовенеролога Бетехтина М.С.

家族性良性慢性天疱疮（海利-海利病）于1939年由海利兄弟在医学文献中首次描述。该病是一种慢性常染色体显性遗传病，具有不完全外显率。大约三分之二的家族性良性天疱疮患者，其家族中都有其他人患有相同疾病。该病病程呈波浪式，伴有多次复发和缓解。病因是连接皮肤细胞的分子数量减少。

病理生理学

角质形成细胞通过桥粒和黏附连接相互连接。这些连接由钙结合跨膜糖蛋白构成，促进细胞黏附。关于家族性良性天疱疮的发病机制存在多种假说，但确切原因尚不明确。角质形成细胞的黏附缺陷似乎是继发于钙离子泵蛋白ATP2C1的原发性缺陷。ATP2C1基因编码分泌通路Ca2+/Mn2+ ATP酶。在家族性良性天疱疮中，突变蛋白导致对钙离子和锰离子结合与转运的敏感性丧失。高尔基体中钙离子水平降低会破坏蛋白质的加工过程。对中国人群中家族性和散发性家族性良性天疱疮病例的研究发现，在ATP2C1基因上存在多种突变。迄今为止，已鉴定出至少81种不同的突变。

病因学

据认为，海利-海利病（或家族性良性天疱疮）是钙离子泵蛋白基因缺陷的结果。该钙泵的突变位于3号染色体上的ATP2C1基因。该基因缺陷类似于达里埃病中的基因缺陷，后者也存在钙泵缺陷（ATP2A2）。ATP2C1基因编码人类分泌通路Ca2+-ATP酶hSPCA1，该酶功能失调，导致高尔基体和内质网中的钙离子异常释放。小腿皱褶的棘层松解性皮肤病被认为是海利-海利病的一种可能变体，因为它也与ATP2C1突变相关。PI3K-Akt信号通路可能在海利-海利病中参与改变局部黏附和细胞外基质受体相互作用。除了海利-海利病中的原始基因缺陷外，还存在加重疾病的因素。这些因素包括热、摩擦和感染，导致角质形成细胞分离，尤其是在间擦部位。通过超微结构研究，描述了角质形成细胞形态的特征性变化，包括牵拉的张力丝、伸长的膜微绒毛和桥粒数量减少。

流行病学

目前还没有关于家族性良性天疱疮发病率的精确数据。男女患病率相同。家族性良性天疱疮通常出现在青春期末或成年期（30-40岁）。

预后

家族性良性天疱疮会引起不适，但不会危及生命。家族性良性天疱疮通常始于青春期，表现为发痒且有异味的皮疹。患者通常寿命长且能够正常生活。该皮肤病更多是带来不便，而非严重的健康威胁。

患者教育

应告知患者需要及时识别疾病发作，并在继发感染发展为重症之前寻求治疗。

体格检查

在家族性良性天疱疮中，水疱和红斑斑块上覆盖着痂皮，通常出现在生殖器区域、胸部、颈部和腋窝，如下图所示。

鉴别诊断

• 药物性天疱疮
• 红癣
• 乳房外佩吉特病
• IgA天疱疮
• 间擦疹
• 副肿瘤性天疱疮
• 妊娠类天疱疮
• 塞尼尔-阿舍综合征
• 落叶型天疱疮
• 疱疹样天疱疮
• 寻常型天疱疮
• 增殖性脓皮病
• 带状疱疹
• 真菌感染

实验室研究

显微镜检查可见表皮内和基底层上棘层松解。延长的乳头（绒毛）伸入裂隙中，一层基底细胞排列在绒毛上。多层脱落的角质形成细胞（棘层松解）形成所谓的“破砖墙”结构（粘连的棘层松解细胞仅有少量完好的细胞间桥将角质形成细胞连接在一起）。

与寻常型天疱疮不同，家族性良性天疱疮的直接免疫荧光检查为阴性。尼科尔斯基征阴性，细胞学检查未发现巨细胞和合胞体形成，后者是疱疹病毒感染的典型特征。

家族性良性天疱疮的血清学检查未发现循环自身抗体，这与寻常型天疱疮不同，后者的抗体滴度与疾病活动性相关。

医疗帮助

家族性良性天疱疮病程呈波浪式。药物治疗的目标是降低发病率和预防并发症。使用安抚性湿敷（醋酸铝溶液，1:40稀释），随后间歇性使用低效皮质类固醇和局部抗生素（克林霉素或红霉素），可带来暂时性改善。良性天疱疮的严重发作可能需要全身性抗生素来抑制蛋白酶活化和棘层松解，在这种情况下，首选红霉素和四环素。细菌培养和药敏试验可能有助于选择适当的治疗方案，以同时抑制致病菌或条件致病菌。

对于难治性病例，已使用氨苯砜、全身性皮质类固醇、甲氨蝶呤、维A酸类药物（异维A酸或阿维A）和依曲替酯。有报道称，他克莫司软膏是治疗方案的有益补充，即使不额外使用局部皮质类固醇，也能有效控制病情。

大多数专家认为，合理使用局部皮质类固醇应作为一线治疗，而局部钙调磷酸酶抑制剂可作为二线治疗，或当需要在身体敏感区域大量使用局部皮质类固醇时作为辅助治疗。已有使用5-氨基酮戊酸光动力疗法治疗耐药病例的报道。一些报告指出，注射低剂量A型肉毒毒素可能有益。控制多汗症（会加重病情）可能是这种非标准新方法的机制。仅使用A型肉毒毒素注射即可获得至少12个月的缓解。

口服格隆溴铵也用于治疗家族性良性天疱疮，据认为，其作用机制也是通过控制出汗。这种全身性抗胆碱能药物半衰期短，与其他全身性抗胆碱能药物相比，引起的中枢神经系统副作用较少。有个别报道称，口服阿维A或肌内注射阿来西普可改善病情。窄谱中波紫外线光疗和长脉冲亚历山大激光的治疗也取得了成功。

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