研究人员发现肠道产生的分子会影响肝脏处理能量和血糖的方式。这些发现可能指向改善代谢健康的新选择。
一项由圣保罗研究支持基金会（FAPESP）支持并在美国哈佛大学进行的研究项目已确定了一组从肠道移动到肝脏，然后到心脏的代谢物，心脏将它们分布到全身。这些循环化合物似乎影响肝脏内代谢途径的功能以及身体对胰岛素的敏感性。这些发现指向了治疗肥胖和2型糖尿病的潜在新策略。该研究发表在《Cell Metabolism》杂志上。
"肝门静脉将大部分血液从肠道引流到肝脏。因此，它是接收肠道微生物组产物的第一个地方。在肝脏中，它们可以被结合、转化或消除，然后进入体循环，"该研究的第一作者、巴西圣保罗大学里贝朗普雷图体育教育学院（EEFERP-USP）的博士后研究员维托·罗塞托·穆尼奥斯（Vitor Rosetto Muñoz）解释道。
"通过分析离开肠道的血液和在全身循环的外周血液，我们能够更准确地观察这些源自肠道微生物组的代谢物在每个位置的富集情况，以及它们如何能够改变肝脏代谢和代谢健康，"穆尼奥斯补充道。他在美国哈佛医学院乔斯林糖尿病中心实习期间完成了这项工作，在研究员卡尔·罗纳德·卡恩（Carl Ronald Kahn）的指导下获得了FAPESP奖学金的支持。
肠道微生物组多样性与代谢疾病风险
在过去的几年中，科学家们越来越认识到肠道微生物组在遗传、环境因素和代谢紊乱发展之间起到关键联系的作用。研究表明，患有肥胖症、2型糖尿病、葡萄糖不耐受或胰岛素抵抗的人和动物往往与没有这些状况的人相比，肠道微生物组成存在明显差异。
即便如此，研究人员仍然难以确定是哪些特定细菌或微生物产物导致了这些差异，或者它们如何与肠道组织相互作用。为探索这个问题，最近发表的研究检查了对肥胖和糖尿病易感性不同的小鼠血液中的代谢物。样本取自将血液从肠道输送到肝脏的肝门静脉，以及从肝脏输送到心脏再循环到全身的外周血液。
"通常，研究倾向于关注粪便材料或外周血液中存在的代谢物，但它们不能准确反映首先到达肝脏组织的物质，肝脏是一个与多种疾病相关的重要代谢器官，"研究人员说。
环境和遗传效应对代谢物谱的影响
在健康小鼠中，研究团队在肝门静脉中检测到111种富集的代谢物，在外周血液中检测到74种。当遗传上易患肥胖和2型糖尿病的小鼠被喂食高脂饮食（富含脂肪）时，肝门静脉中富集的代谢物数量从111种减少到48种。这一发现表明，环境因素，如饮食，可以强烈影响这些化合物的分布。
这些易感小鼠的代谢物谱也与观察到的对代谢综合征天然具有抵抗力的小鼠品系不同。这种对比表明，遗传背景在塑造肝门静脉中出现的代谢物方面起着核心作用。
"这表明环境和宿主的遗传可以与肠道微生物组以复杂的方式相互作用。由于这些相互作用，不同的代谢物组合可能会被发送到肝脏，随后到外周循环。这些代谢物可能在介导导致肥胖、糖尿病和代谢综合征的条件方面发挥重要作用，"穆尼奥斯说。
测试微生物组干扰和代谢物效应
为了确定哪些细菌和微生物副产品导致了这些代谢物模式，研究人员用一种旨在针对特定肠道微生物的抗生素处理易患肥胖和糖尿病的小鼠。正如预期的那样，治疗改变了微生物组，并改变了外周血液和肝门静脉中代谢物的平衡。
一个结果是代谢物的增加，例如参与克雷布斯循环的延胡索酸甲酯（mesaconate），克雷布斯循环是细胞中基本的能量产生途径。
利用这一见解，科学家将肝细胞暴露于延胡索酸甲酯及其异构体中，异构体是具有相同分子式但不同结构的化合物。这些处理改善了胰岛素信号传导，并调节了参与肝脏脂肪积累（脂肪生成）和脂肪酸氧化的基因，这两者都是维持代谢健康的关键过程。
"因此，在这两个部位的血液中发现的代谢物在介导微生物组对肝脏代谢的影响以及与高脂饮食相关的2型糖尿病胰岛素抵抗的发病机制中起着重要作用，"穆尼奥斯说。
绘制肠道驱动代谢途径的下一步
科学家们现在旨在更详细地表征每种代谢物并确定它们是如何产生的。对微生物对代谢影响的更深入理解最终可能导致识别出可作为代谢疾病新治疗选择的分子。
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