发表在《自然医学》杂志上的研究发现表明，小胶质细胞的变化可能成为未来阿尔茨海默病治疗的重要靶点。
"这是一段与众多合作伙伴共同经历的激动人心的旅程。这项完全基于人类捐赠者组织材料的研究，为我们提供了一种关于阿尔茨海默病向痴呆症发展过程中抵抗机制的见解，"该研究的共同通讯作者、ERC资助获得者、鲁汶大学教授兼VIB研究小组负责人巴特·德斯托弗教授说道。
阿尔茨海默病影响全球超过5500万人，其特点是大脑中β-淀粉样蛋白斑块和tau蛋白缠结的积累。然而，这些标志物与痴呆症之间的关系并不简单：有些人在存在斑块和缠结的情况下仍能保持认知健康。越来越多的证据表明，脑细胞对这些蛋白质反应的差异可能有助于解释这种变异性。其中最重要的参与者是小胶质细胞——大脑的免疫细胞，它们的活动随着疾病进展而发生显著变化。了解这些细胞反应可能有助于揭示为什么有些人对阿尔茨海默病具有抵抗力，并帮助确定新的治疗靶点。
这项新研究表明，那些在阿尔茨海默病病理存在的情况下仍保持认知健康的人，是通过独特的生物机制实现的。通过比较有和无痴呆症人群的大脑，以及认知健康的百岁老人(100岁以上)的大脑，研究人员确定了与抵抗阿尔茨海默病相关的小胶质细胞独特反应，为大脑如何抵抗该疾病的影响提供了新的见解。
"更好地了解大脑如何抵抗疾病，将为预防神经退行性变和痴呆症的治疗方法开辟新的途径，"该研究的共同通讯作者马克·菲尔斯教授补充道。
阿尔茨海默病中的关键转折点
为了研究这种抵抗力，研究团队结合了可在单细胞水平分析组织的技术(空间转录组学和单细胞测序)，并确定了代表阿尔茨海默病进展不同阶段的六个不同组织区域。一个关键转折点出现在主要与β-淀粉样蛋白斑块相关的区域和与tau蛋白病理及神经退行性变相关的区域之间。
这一转变伴随着小胶质细胞的显著变化。在疾病早期，这些细胞采取与β-淀粉样蛋白斑块相关的炎症状态。随后，它们转变为一种独特的抗原呈递状态，这种状态与tau蛋白病理的出现同时发生。研究结果表明，这种细胞转变可能是决定阿尔茨海默病病理是否向痴呆症进展的关键步骤。
两种不同的抵抗力途径
该研究还揭示，阿尔茨海默病的抵抗力可以通过不同的生物机制产生。那些积累了β-淀粉样蛋白斑块但未发展为痴呆症的八旬老人表现出早期的小胶质细胞反应，但没有转变为与疾病进展相关的后期免疫状态。
百岁老人则表现出不同的模式。尽管他们激活了后期的小胶质细胞程序，但这种反应在很大程度上独立于tau蛋白的积累。换句话说，在某些人身上与神经退行性变相关的细胞状态，在其他人身上似乎与有害影响解除了关联。这些发现表明，抵抗力不仅仅是病理的缺失，而是大脑改变其对病理反应的能力。
这些见解可能有助于指导更精确疗法的开发。旨在保留有益的早期小胶质细胞反应并参与小胶质细胞状态转变的分子可能代表有价值的治疗靶点。结果还表明，针对这些过程的干预措施可能在后期病理变化确立之前最为有效。
"这些发现为靶向小胶质细胞状态——特别是TREM2等通路——并延长抵抗力提供了新的机会，而不仅仅是专注于清除斑块。我们期待继续这一旅程，了解小胶质细胞转变的因果作用，从而确定延迟或预防疾病进展的新型治疗方法，"Muna Therapeutics首席科学官尼尔斯·普拉特总结道。
出版物
《人类小胶质细胞在β-淀粉样蛋白-tau蛋白拐点处的转变与通向痴呆症和抵抗力的不同途径相关》。Lu等人，《自然医学》，2026年。DOI: 10.1038/s41591-026-04393-8。
资助
本研究得到了Muna Therapeutics、VIB、鲁汶大学、欧洲研究委员会(ERC)、英国痴呆症研究所(UK DRI)和弗兰德斯研究基金会(FWO)等机构的支持。完整资助来源列表请参见论文致谢部分。
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