十多年来，人工智能一直被视为大幅加速药物研发的途径。尽管投入了数十亿美元，但真正到达患者手中的AI设计药物却相对较少。这部分是因为严格的药物测试时间线难以压缩——部分原因则是药物研发本身真的非常困难。
Isomorphic Labs是谷歌DeepMind的衍生公司，它建立在DeepMind获得诺贝尔奖的蛋白质结构预测工作基础上，可能取得了最大进展。该公司已与诺华(Novartis)和礼来(Eli Lilly)签署了重大的药物研发合作伙伴关系，并最近筹集了21亿美元资金。今年2月，该公司发布了一份技术报告，描述了其新的同构药物设计引擎(Isomorphic Drug Design Engine)，这是一个旨在发现蛋白质上药物可以结合的"口袋"并预测蛋白质和药物分子如何相互作用的系统。
《IEEE Spectrum》采访了Isomorphic Labs机器学习组织的团队负责人Adrian Stecuła，探讨AI在设计新药方面可能成为实用工具的程度。
超越AlphaFold
问：AlphaFold2和AlphaFold3是计算生物学的巨大飞跃。为什么这些模型不足以实际设计药物？
答： AlphaFold2最终因其解决了蛋白质折叠问题而获得诺贝尔奖。但蛋白质并不是存在于真空中的，对吧？它们与各种其他类型的生物分子相互作用，涉及核酸、小分子配体、离子和其他蛋白质。AlphaFold3引入了一种将这些细胞生物分子的其余部分作为单一框架建模的方法。因此，我们突然拥有一个可以同时对所有这些相互作用进行建模的单一模型。
话虽如此，自AF3发布以来的几年中，多个研究小组沿着口袋新颖性(pocket novelty)的轴线对其进行了评估。你可以看到，当口袋距离远离训练集时，模型性能会下降。所以，如果你将成功定义为"模型实际上将这个特定配体与这个特定蛋白质折叠得有多好"，随着这些系统变得越来越新颖，你可以看到性能下降。
但对于药物研发，理想情况下我们确实希望追求新颖的作用机制，这可能涉及靶向一个前所未见的口袋。因此，我们的模型能够泛化到这些远离训练的区域绝对重要。
问：同构药物设计引擎(Isomorphic Drug Design Engine，IsoDDE)如何解决这些限制，它到底在预测什么？
答： 要创建最终成为药物的分子，需要的不仅仅是结构预测。你不仅需要预测配体与蛋白质结合的位置，还可能需要预测它如何结合、结合的紧密程度，以及关于配体及其如何与体内其他蛋白质相互作用的大量其他特性。
IsoDDE是一个统一的计算系统，适用于多种不同的终点。作为IsoDDE技术报告的一部分，我们描述了其中三个终点，即结构预测、口袋识别和结合亲和力预测。[编者注：结合亲和力衡量分子与靶蛋白结合的强度。]
发现隐藏的蛋白质口袋
问： 在关于IsoDDE的技术报告中，你们重点介绍了一个涉及称为cereblon的蛋白质及其"隐性口袋"(cryptic pocket)的关键例子。首先，你能告诉读者关于这种蛋白质以及什么是隐性口袋吗？
答： Cereblon是靶向蛋白质降解途径中最重要的、研究最深入的蛋白质之一。它是负责降解细胞中蛋白质的机制的一部分。[编者注：一些药物利用cereblon将致病蛋白质标记为细胞破坏的目标。]
而隐性口袋是蛋白质表面上不明显的口袋，也就是说，在蛋白质的[未结合]状态下，如果你单独观察蛋白质，它不会有这个腔体。只有在特定配体结合时，这个口袋才会打开。你可以把它想象成：你需要完美的钥匙来打开这把锁。
问： 你们如何利用最近关于cereblon的发现来验证IsoDDE？
答： 今年1月，一篇《自然》论文发表了一个完全新颖、前所未见的蛋白质表面隐性口袋。首先我们问的问题是：仅使用蛋白质序列作为输入，IsoDDE能否找到这个口袋？我们能够完美预测这个隐性口袋的位置。再次强调，这个口袋之前从未被披露过。
第二个问题是：IsoDDE能否准确预测配体如何与蛋白质结合？我们能否重现《自然》论文中显示的晶体结构？该模型能够将正构配体[在已知结合位点]以及别构配体[在新的隐性口袋]都放置在完全正确的位置。
问： 当今大多数药物都是小分子——相对简单的化合物，与蛋白质结合。IsoDDE是否扩展了应对疾病的工具包？
答： 我认为许多人对机器学习在药物设计中的希望都围绕着使更多蛋白质靶点变得可操作。已经有许多疾病与已知相关蛋白质有关。因此，我们知道，如果我们能够靶向特定蛋白质，我们就有可能帮助患有特定疾病的患者群体。
但在许多情况下，与该疾病相关的蛋白质没有易于药物作用的口袋或机制。IsoDDE使我们能够找到这些机制。此外，这些方法不仅适用于小分子，还适用于抗体、分子胶和肽。这不仅是一个将影响小分子设计的突破，其他治疗方式也将从这一技术中受益。
问： 围绕AI在药物发现中的应用有很多炒作。人们对当前领域最常见的误解是什么？
答： 也许误解是，仅仅因为我们能够准确建模结构，药物发现就成为一个已解决的问题。我们认为，确实需要像IsoDDE这样的统一系统，具有多种其他终点，才能真正建模这些系统。我们将继续改进我们在IsoDDE报告中披露的那些终点的性能，并将继续推进我们尚未披露的那些终点。
问： 你是否想象药物发现过程的更多部分会自动化，AI系统生成假设、测试假设并分析结果？
答： 绝对是的。我们的总裁Max Jaderberg在TED AI演讲中很好地阐述了这一点，他讨论了药物发现中代理工作流程(agentic workflows)的未来。我绝对认为这是我们集体未来的一部分。
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