冠状动脉疾病和高脂血症中依折麦布与英克司兰的比较：倾向性评分匹配分析
临床问题是什么？
在他汀类药物治疗的冠状动脉疾病和高脂血症成年患者中，在真实世界实践中，启动依折麦布与英克司兰治疗的1年结局有何差异？
主要发现是什么？
与依折麦布相比，英克司兰的使用与较低的1年全因死亡率、心肌梗死和中风风险相关，且达到低密度脂蛋白≤70 mg/dL的比例更高。
对于接受最大耐受剂量他汀类药物治疗的冠状动脉疾病（CAD）和高脂血症（HLD）患者，指南建议如果低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）仍≥70 mg/dL，则添加非他汀类疗法。依折麦布可提供15%至25%的额外LDL-C降低，事件减少效果适度。前蛋白转化酶枯草溶菌素9型（PCSK9）靶向策略可实现更大的LDL-C降低（约50%至60%）。英克司兰是一种每年两次给药的小干扰RNA，可抑制肝脏PCSK9合成，在临床试验中显示出持续的LDL-C降低效果；然而，确证性心血管结局数据仍然有限。我们使用真实世界倾向性评分匹配数据，比较了接受他汀类药物治疗的CAD和HLD成年患者启动依折麦布与英克司兰治疗的1年结局。
方法
我们使用来自TriNetX美国协作网络的匿名电子健康记录数据，该网络包含70个医疗系统，以识别患有动脉粥样硬化性心脏病（ICD-10 I25.10）和HLD（ICD-10 E78.5）的成年人（≥18岁），过去一年有≥4次门诊就诊，并接受高强度他汀类药物治疗（阿托伐他汀40-80 mg或瑞舒伐他汀20-40 mg）。根据启动依折麦布与英克司兰治疗（以首次处方或给药作为索引日期）对这些患者进行分层，得到2,895名英克司兰使用者和247,476名依折麦布启动者的未匹配队列。治疗路径分析显示，约35%的英克司兰启动者在索引日期前有依折麦布暴露记录。倾向性评分匹配（1:1，贪婪最近邻，卡钳值0.1）实现了极佳的协变量平衡（标准化均值差异<0.10），最终得到每组2,414名患者（表1）。缺失数据使用标准排除方法处理，缺失比例极低（<3%）。
表1 倾向性评分匹配患者的基线特征和1年临床结局
| 基线特征 | 英克司兰 (n = 2,414) | 依折麦布 (n = 2,414) | 标准化均值差异 |
|---|---|---|---|
| 人口统计学 | |||
| 中位年龄（年） | 69.6 [62.9-76.3] | 69.5 [62.8-76.2] | 0.019 |
| 女性 | 1,098 (45.5%) | 1,094 (45.3%) | 0.006 |
| 白人 | 1,902 (78.8%) | 1,895 (78.5%) | 0.006 |
| 黑人或非裔美国人 | 253 (10.5%) | 261 (10.8%) | 0.009 |
| 亚洲人 | 77 (3.2%) | 77 (3.2%) | <0.001 |
| 其他种族 | 39 (1.6%) | 48 (2.0%) | 0.031 |
| 西班牙裔或拉丁裔 | 84 (3.5%) | 92 (3.8%) | 0.018 |
| 非西班牙裔或非拉丁裔 | 2,132 (88.3%) | 2,124 (88.0%) | 0.009 |
| BMI (kg/m²) | 29.7 (25.5-33.9) | 30.0 (25.7-34.3) | 0.050 |
| 合并症 | |||
| 原发性高血压 | 2,117 (87.7%) | 2,119 (87.8%) | 0.003 |
| 糖尿病 | 944 (39.1%) | 974 (40.4%) | 0.025 |
| 心力衰竭 | 711 (29.5%) | 727 (30.1%) | 0.013 |
| 心肌梗死病史 | 752 (31.2%) | 758 (31.4%) | 0.004 |
| ICD设备植入 | 89 (3.7%) | 80 (3.3%) | 0.021 |
| 中风/TIA病史 | 275 (11.4%) | 258 (10.7%) | 0.024 |
| 心房颤动/扑动 | 507 (21.0%) | 471 (19.5%) | 0.037 |
| 慢性肾病 | 543 (22.5%) | 567 (23.5%) | 0.023 |
| 慢性阻塞性肺疾病 | 401 (16.6%) | 413 (17.1%) | 0.013 |
| 吸烟/尼古丁依赖 | 490 (20.3%) | 509 (21.1%) | 0.019 |
| 药物 | |||
| β受体阻滞剂 | 1,970 (81.6%) | 1,970 (81.6%) | 0.002 |
| 钙通道阻滞剂 | 1,526 (63.2%) | 1,478 (61.2%) | 0.041 |
| 利尿剂 | 1,472 (60.9%) | 1,484 (61.5%) | 0.011 |
| ACE抑制剂 | 1,094 (45.3%) | 1,079 (44.7%) | 0.012 |
| ARBs（血管紧张素II抑制剂） | 1,147 (47.5%) | 1,118 (46.3%) | 0.024 |
| SGLT2抑制剂 | 398 (16.5%) | 418 (17.3%) | 0.021 |
| GLP-1类似物 | 328 (13.6%) | 337 (14.0%) | 0.011 |
| 二甲双胍 | 545 (22.6%) | 568 (23.5%) | 0.023 |
| 胰岛素 | 804 (33.3%) | 787 (32.6%) | 0.015 |
| 实验室值 | |||
| eGFR (mL/min/1.73 m²) | 71.2 (55.8-86.6) | 71.7 (56.0-87.4) | 0.021 |
| 肌酐 (mg/dL) | 1.07 (0.42-1.72) | 1.16 (0.15-2.17) | 0.024 |
| 血红蛋白 (g/dL) | 13.5 (12.3-14.7) | 13.5 (12.2-14.8) | 0.003 |
| 糖化血红蛋白 (%) | 6.18 (5.35-7.01) | 6.22 (5.36-7.08) | 0.030 |
| LDL-C (mg/dL) | 109.3 (89.1-129.5) | 102.3 (82.1-122.5) | 0.013 |
| 社会经济和功能因素 | |||
| 无家可归 | 7 (0.29%) | 8 (0.32%) | 0.005 |
| 就业相关问题 | 15 (0.61%) | 13 (0.54%) | 0.011 |
| 教育相关问题 | 11 (0.46%) | 13 (0.54%) | 0.012 |
| 年龄相关身体衰弱 | 15 (0.64%) | 12 (0.50%) | 0.019 |
| 恶病质 | 13 (0.52%) | 14 (0.55%) | 0.004 |
| 医疗利用 | |||
| 门诊就诊 | 2,058 (85.2%) | 2,047 (84.8%) | 0.013 |
| 住院经历 | 1,377 (57.1%) | 1,371 (56.9%) | 0.004 |
| 临床结局（1年） | 事件数；发病率(95% CI) | 事件数；发病率(95% CI) | 风险比(95% CI)；P值 |
| ---------------- | ------------------------ | ------------------------ | --------------------- |
| 主要分析 | |||
| 全因死亡率 | 28; 1.67 (1.11-2.41) | 51; 3.04 (2.26-3.99) | 0.51 (0.32-0.81); 0.003 |
| 急性心肌梗死 | 216; 8.95 (7.77-10.12) | 282; 11.68 (10.32-13.04) | 0.72 (0.60-0.86); <0.001 |
| 中风 | 127; 5.26 (4.36-6.16) | 174; 7.21 (6.14-8.28) | 0.69 (0.55-0.87); 0.001 |
| LDL-C ≤70 mg/dL^a^ | 378; 28.0 (25.3-30.8) | 308; 22.8 (20.4-25.3) | 1.23 (1.06-1.43); 0.005 |
| 敏感性分析：基线LDL分层 (mg/dL) | 英克司兰发病率 | 依折麦布发病率 | |
| 死亡率 >125 | 1.63 (1.23-2.03) | 2.82 (2.29-3.34) | 0.53 (0.39-0.72); <0.001 |
| ≤125 | 1.65 (1.28-2.02) | 3.34 (2.82-3.87) | 0.46 (0.35-0.61); <0.001 |
| 急性心肌梗死 >125 | 8.90 (7.98-9.82) | 10.48 (9.47-11.49) | 0.78 (0.68-0.90); <0.001 |
| ≤125 | 8.27 (7.45-9.09) | 9.69 (8.81-10.56) | 0.79 (0.69-0.91); <0.001 |
| 中风 >125 | 6.43 (5.64-7.22) | 6.74 (5.95-7.53) | 0.89 (0.75-1.06); 0.180 |
| ≤125 | 6.41 (5.69-7.13) | 7.44 (6.65-8.22) | 0.80 (0.69-0.94); 0.004 |
| 敏感性分析：获取和利用 | 事件数；发病率 | 事件数；发病率 | |
| 活性对照（vs PCSK9 mAbs）^b^ | 16; 0.78 (0.40-1.16) | 24; 1.18 (0.71-1.65) | 0.61 (0.33-1.15); 0.12 |
| 高利用者（>4次就诊）^c^ | 49; 1.95 (1.40-2.50) | 68; 2.72 (2.07-3.37) | 0.69 (0.47-0.99); 0.04 |
| 伪验证（阴性对照） | |||
| 尿路感染 | 16; 1.5 (0.9-2.5) | 21; 2.0 (1.2-3.0) | 1.38 (0.72-2.65); 0.62 |
| 骨折 | 41; 2.61 (1.81-3.41) | 48; 3.27 (2.35-4.20) | 0.79 (0.52-1.21); 0.46 |
^a^ LDL结局从第90天至365天评估，以减轻不朽时间偏倚。
^b^ 活性对照：英克司兰vs依洛尤单抗/阿利西尤单抗（匹配N=2,051）。
^c^ 高利用者：限于每年>4次就诊并有预防性护理记录的患者（匹配N=2,536）。
结局（从索引日后第1天至365天测量）包括全因死亡率、急性心肌梗死（AMI）、中风（缺血性或出血性），以及根据索引日后90至365天获得的值评估的1年内达到LDL≤70 mg/dL，以最小化不朽时间偏倚并捕捉药物稳态效应。还检查了阴性对照结局，包括尿路感染和骨折。根据TriNetX治疗时间分析，两种疗法的依从性均超过85%（≥310/365天）。
使用Kaplan-Meier估计和Cox比例风险模型分析时间至事件结局，模型使用稳健标准误，按匹配对聚类。Fine-Gray模型处理竞争风险。Schoenfeld残差确认了比例风险假设。E值评估了否定观察到的关联所需的未测量混杂强度。分析在TriNetX和R（4.3版本，R统计计算基金会）中使用双侧检验（α=0.05）。敏感性分析解决了健康使用者偏倚：1）活性对照分析，将英克司兰与具有类似获取障碍的可注射PCSK9抗体使用者匹配；2）高利用者分析（>4次就诊/年并有预防性护理记录）。为评估生物学合理性和剂量-反应一致性，根据基线LDL-C水平（≤125 vs >125 mg/dL）对结局进行分层。
结果
在倾向性评分匹配队列（N=4,828）中，与依折麦布相比，英克司兰与较低的1年全因死亡率（风险比：0.51；95% CI：0.32-0.81；P=0.003）、AMI（风险比：0.72；P<0.001）和中风（风险比：0.69；P=0.001）相关（表1）。在分层敏感性分析中，关联在不同基线LDL-C水平中保持一致。对于基线LDL-C>125 mg/dL的患者，死亡率风险比为0.53（95% CI：0.39-0.72），而LDL-C≤125 mg/dL患者的死亡率风险比为0.46（95% CI：0.35-0.61）。在高和中等基线LDL亚组中，AMI（风险比：0.78 vs 0.79）和中风（风险比：0.89 vs 0.80）也观察到类似的持续降低。从第90天开始，英克司兰使用者更可能达到LDL-C≤70 mg/dL（风险比：1.23；P=0.005）。在与其他可注射PCSK9抑制剂的活性对照分析中，死亡率无显著差异（P=0.12），表明未测量的医疗获取因素对主要生存益处有贡献。
比例风险假设得到满足；将死亡作为竞争风险的Fine-Gray模型对AMI和中风产生了与次分布风险比一致的结果。E值表明对未测量混杂的稳健性（死亡率风险比：0.51：E值≈3.3；AMI 0.72：≈2.1；中风0.69：≈2.3）。
讨论
在这一接受他汀类药物治疗的CAD和HLD成年患者的倾向性评分匹配队列中，与依折麦布相比，启动英克司兰与较低的1年死亡率、AMI和中风风险相关。英克司兰使用者也更可能在1年内达到LDL-C≤70 mg/dL。阴性对照结局显示组间无差异，支持内部有效性。
第90天的LDL-C评估窗口反映了稳态脂质降低，并避免了不朽时间偏倚。达到LDL目标值方面英克司兰的优势表明，关于暴露和结局时间的分析选择可能显著影响真实世界脂质结局。尽管指南通常建议在升级到PCSK9靶向治疗前先使用依折麦布，但真实世界实践受到先前药物不耐受、依从性、专科医生对高风险CAD患者偏好强化治疗以及支付方要求的影响，正如我们在队列中观察到的那样，三分之一的英克司兰使用者有先前依折麦布暴露记录。此外，在活性对照分析中，英克司兰与其他PCSK9抑制剂的结局相似，表明英克司兰使用者代表了典型的高级治疗人群，支持我们的发现可推广至符合PCSK9抑制典型支付方授权标准的患者。
报告的绝对12个月事件率显示，依折麦布vs英克司兰的死亡率分别为2.1% vs 1.2%；AMI分别为11.7% vs 9.0%；中风分别为7.2% vs 5.3%。观察到的事件减少超过了目标值达成的差异，这可能反映了更强的治疗强度、每年两次给药的更好依从性、常规实践中LDL捕捉不完全，以及强化脂质降低的潜在非LDL生物学效应，后者增强了斑块稳定性并降低了血栓形成风险。
通过从第90天开始LDL-C目标评估，缓解了一个关键的时间相关偏倚，确保了脂质结局的可比风险期。阴性对照结局分析显示组间无差异，表明不存在显著的差异性监测或医疗利用偏倚。然而，死亡率关联（风险比：0.51）相对于观察到的LDL-C目标值达成（风险比：1.23）仍然较大，可能反映了健康使用者和治疗获取效应。与此一致，关联在高利用者分析中减弱，并且在与其他可注射PCSK9疗法比较时不显著。高利用者亚组中关联的持续存在表明，研究结果不太可能仅由社会经济状况、医疗参与或心血管代谢疗法获取的差异来解释。
3.3的E值表明，一个与英克司兰使用和死亡率都相关的未测量混杂因素，其风险比高于测量协变量3.3倍，可以解释观察到的关联。强有力的未测量混杂因素，如"健康使用者"或依从性偏倚以及适应症混杂，可能促成这种效应是合理的。因此，尽管E值表明需要相对较强的未测量混杂因素才能完全消除观察到的关联，但这种混杂仍有可能存在，应谨慎解释益处的幅度。
本研究存在局限性。这是一项基于电子健康记录的分析，依赖于诊断编码和生命状态捕捉，结局未经裁定，LDL测量时间可变。尽管基线数据捕捉率高（>90%），但严格的90至365天结局评估窗口可能因排除随访延迟的患者而低估了LDL目标值达成。可能存在治疗暴露误分类（例如，外部配药）和结局误分类。尽管进行了匹配和敏感性分析，但仍不能排除残余混杂；因此，结果应解释为表明一种关联。值得注意的是，生存曲线的立即分歧与随机试验中通常观察到的"延迟"不同，表明未测量混杂（如与获取每年两次临床医生给药治疗相关的"健康使用者"效应）可能贡献了观察到益处的幅度。先前的依折麦布暴露可能识别出具有不同临床表型或专科护理模式的患者，尽管进行了匹配，这可能导致残余混杂。最后，我们使用特定的国际疾病分类第10版代码优先考虑诊断特异性而非敏感性，可能排除了一些用不同方式编码CAD或HLD的患者，同时确保诊断确定性。
结论
在常规实践中接受他汀类药物治疗的CAD和HLD成年患者中，与依折麦布相比，启动英克司兰与较低的1年全因死亡率、AMI和中风风险相关，并且在第90天后评估时更可能达到LDL≤70 mg/dL。阴性对照结局为中性。尽管这些发现是关联性的，但它们强化了强化LDL-C降低在二级预防中的临床相关性，并可能在确证性随机结局数据可用前指导治疗选择。
缩略语
AMI=急性心肌梗死
CAD=冠状动脉疾病
HLD=高脂血症
LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇
PCSK9=前蛋白转化酶枯草溶菌素9型
资金支持和作者披露
作者报告称，他们没有与本文内容相关的披露事项。
脚注
作者确认他们遵守作者机构的人体研究委员会和动物福利法规以及食品药品管理局指南，包括在适当情况下获得患者同意。欲了解更多信息，请访问作者中心。
参考文献
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