数千种细菌及其他微生物物种生活在人体肠道中，支持健康的消化、免疫、代谢及其他功能。然而，这些微生物如何免受免疫攻击一直未被完全解析。如今，由威尔康奈尔医学院（Weill Cornell Medicine）的研究人员领导的一项研究发现，这种对肠道微生物的免疫“耐受性”依赖于一种古老的细菌感应蛋白——STING（通常被认为是炎症的触发器）。这一令人惊讶的结果可能为炎症性肠病和其他涉及肠道炎症的疾病提供新的治疗方法。
在他们于6月16日发表在《免疫》杂志上的研究中，研究人员聚焦于第3组先天淋巴样细胞（ILC3s），这是一种存在于肠道黏膜中的免疫细胞。他们的早期研究表明，ILC3s在防止免疫系统攻击肠道细菌方面起着关键作用。在新研究中，他们进一步证明，ILC3s的这一关键功能依赖于STING——适度的STING信号传导会诱导免疫耐受，而高水平的STING信号传导则会导致ILC3s死亡，从而失去耐受性。
“STING在这些肠道驻留免疫细胞中具有独特且意想不到的作用，我们认为它可能是未来治疗肠道炎症的靶点。”该研究的资深作者、亨利·R.埃尔医学博士罗伯茨家族教授、威尔康奈尔医学院Jill Roberts炎症性肠病研究所成员Gregory Sonnenberg表示。
先天淋巴样细胞通常作为“第一响应者”存在于黏膜表面，例如呼吸道和肠道。Sonnenberg实验室发现了表达RORγt的抗原呈递细胞，其中包括一个ILC3s亚群，并在2022年还发现，这种特殊的ILC3s亚群可以通过向抑制免疫反应的调节性T细胞（Treg细胞）呈递微生物片段来诱导对特定肠道微生物的免疫耐受。在新研究中，研究人员试图确定这些ILC3s最初是如何检测到肠道细菌的。
尽管已知免疫细胞通常通过多种细菌特异性感应蛋白来检测细菌，但研究团队发现，在小鼠中，诱导耐受的肠道ILC3s通过STING感知细菌。从进化角度来看，STING是最古老的微生物感应器之一，存在于大多数动物中。STING信号传导可以直接或间接地被触发，包括由细菌产生的分子。
虽然STING信号传导在大多数免疫细胞中具有促炎作用，但研究人员发现，这些肠道ILC3s中的细菌相关STING信号传导促使免疫细胞迁移到附近的淋巴结，与Treg细胞进行抗炎、诱导耐受性的接触。他们还观察到，当ILC3s中的STING感应器被删除时，小鼠更容易受到由肠道细菌引起的炎症影响。
令人惊讶的是，科学家们发现，由通常具有炎症性质的肠道环境驱动的高水平STING信号传导也会逆转免疫耐受——通过杀死ILC3s。通过与Roberts炎症性肠病活细胞库合作，研究人员在炎症性肠病患者的肠道组织中发现了这种过度活跃的STING信号传导以及ILC3s耗竭的证据。
“STING在肠道中的关键功能一直存在争议——一些研究发现它对炎症具有保护作用，而另一些研究则认为它是促炎的。”该研究的第一作者兼共同通讯作者、Sonnenberg实验室医学微生物学和免疫学讲师周文清博士表示，“我们的研究结果为这一谜题提供了可能的解决方案。”
该研究帮助科学家理解了哺乳动物如何适应其肠道共生菌群。对于Sonnenberg和周文清来说，这些结果还表明，通过调节STING信号传导将其控制在诱导耐受的范围内，甚至替换丢失的ILC3s，可能是对抗肠道炎症的强大治疗策略。
这项研究得到了美国国立卫生研究院、Burroughs Wellcome基金、Meyer癌症中心合作研究计划、Dalton家族基金会、克罗恩和结肠炎基金会、Kenneth Rainin基金会、癌症研究所、威尔康奈尔医学院Jill Roberts炎症性肠病研究所和Friedman营养与炎症中心，以及Linda和Glenn Greenberg的支持。
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