研究人员通过对转基因小鼠模型中活体电路动态的追踪，发现运动皮层内存在一种深刻而隐蔽的不平衡：一种被称为VIP（血管活性肠肽）神经元的特殊皮层抑制性神经元在疾病发作时变得危险地不活跃，几乎完全沉默。
研究人员利用一种名为光遗传学的尖端光控技术，人工重新激活这些被抑制的细胞，成功打开了神经可塑性的神经"闸门"，恢复了正常的脑电波模式，挽救了运动学习缺陷，并触发了持久的行为恢复。
关键事实
- 细胞间失衡：历史上，皮层抑制性细胞在亨廷顿病研究中被忽视，假设它们不受神经退行性变的影响。本研究打破了这一神话，证明该疾病在抑制性细胞网络中引发了巨大的隐蔽失衡，迫使某些细胞类型过度活跃，而使其他细胞完全沉默。
- 沉默的VIP靶点：具体来说，血管活性肠肽（VIP）抑制性神经元的电活动显著减少。由于VIP神经元在生物学上负责使大脑在学习过程中重新组织、适应和优化其电路，它们的沉默实际上将患病大脑锁在了自然神经可塑性之外。
- 光遗传学拯救：研究人员使用光遗传学技术，将光敏蛋白引入VIP神经元，并用精确的激光脉冲刺激它们，人工覆盖疾病引起的沉默。
- 持久的认知与运动改善：激活VIP细胞矩阵逐渐将整个运动皮层重新调整回正常的活动模式。最重要的是，小鼠在学习和执行复杂身体运动任务的能力上表现出巨大的快速改善。
- 可塑性回响：值得注意的是，当激光关闭时，治疗效果并未消失。运动和学习的改善在光刺激结束后持续了数天，证明靶向特定细胞类型会触发脑回路的长期结构修复，而不仅仅是暂时掩盖症状。
- 非侵入性重调的未来：虽然直接插入光遗传学激光目前还不适合人类患者，但这一蓝图为人临床转化提供了明确的路线图。Komiyama博士设想了一个未来，临床医生可以使用聚焦的新型电磁或声学方法，完全从人类颅骨外部非侵入性地靶向并重新激活这些特定的沉默细胞类型。
亨廷顿病是一种毁灭性的脑部疾病，其中退化的神经细胞导致认知和运动能力逐渐恶化。虽然导致该疾病的基因突变已被充分了解，但疾病如何破坏特定脑回路的复杂细节尚未被清楚理解。这一空白使开发有效疗法的努力变得复杂，该疾病仍然是致命的，且没有已知的治疗方法。
加州大学圣地亚哥分校的神经生物学家与德国科学家合作，识别并追踪了亨廷顿病进展中涉及的神经元。然后，他们使用一种尖端的光基遗传技术选择性地激活这些神经元，改善了该疾病的致残缺陷。
"这项工作表明，纠正脑回路中的特定失衡可以恢复功能，即使在复杂的神经退行性疾病中，也突显了靶向特定细胞类型以促进恢复的潜力，"研究资深作者、加州大学圣地亚哥分校生物科学学院神经生物学系和医学院神经科学系教授Takaki Komiyama说。
该研究于2026年7月1日发表在《自然》杂志上。
亨廷顿病是由亨廷顿基因（HTT）的遗传突变引起的，当DNA构建块胞嘧啶、腺嘌呤和鸟嘌呤，或"CAG"过度重复时，会导致运动技能和认知损伤。虽然突变已被充分了解，但与疾病进展相关的神经网络更为难以捉摸。
由助理项目科学家Sonja Blumenstock领导的新项目旨在绘制神经回路图，揭示疾病致残症状开始和扩散时涉及的网络。在携带与人类患者相同突变的转基因小鼠中，研究人员评估了运动皮层（已知对控制运动至关重要的区域）中不同类型脑细胞在亨廷顿病中的受影响情况。先进的成像技术使研究人员能够在疾病进展过程中追踪这些皮层神经元的活动。
与德国马克斯·普朗克生物智能研究所（现为维尔茨堡大学）的Irina Dudanova实验室合作，研究人员发现该疾病破坏了不同类型细胞的活动平衡，包括皮层抑制性神经元。
"皮层抑制性细胞在亨廷顿病中受到的关注很少，因为长期以来它们被认为不受神经退行性变的影响，"Dudanova说。
"令人惊讶的是，我们检测到它们活动的深刻变化，一些细胞类型过度活跃，而一些几乎完全沉默。"特别是，一类被称为血管活性肠肽神经元或VIP抑制性神经元的抑制性神经元表现出显著降低的活动。Komiyama实验室的先前研究发现，VIP神经元活动对正常学习至关重要，因为这些细胞使大脑能够在学习过程中适应和优化脑回路。
研究团队随后将这些神经元作为潜在治疗目标进行探究。研究人员推断，VIP神经元活动减少可能会损害大脑正常功能和学习的能力。他们试图人工激活这些细胞，以重新激活支持学习的脑状态。他们使用光遗传学测试了这一想法，这是一种有针对性的光控技术，可以精确控制脑细胞，以刺激VIP神经元。"通过激活VIP抑制性细胞类型，我们逐渐恢复了更正常的活动模式，并且非常重要的是，我们还看到小鼠学习运动任务的能力有所改善，"Blumenstock说。
结果证实VIP神经元是亨廷顿病中的一个关键脆弱点，也是一个有希望的治疗靶点。至于这一过程如何工作，科学家们认为结果表明调节VIP神经元打开了一个"闸门"，使学习相关的脑可塑性成为可能。
"这种干预恢复了大脑中更正常的活动模式，并改善了受影响小鼠的运动，"Komiyama说。"重要的是，刺激结束后，改善持续了数天，这表明治疗触发了脑回路的持久有益变化，而不仅仅是暂时的效果。"
虽然研究人员使用的技术目前还不能直接应用于人类，但该研究为研究应聚焦何处以使人类脑功能正常化和促进脑恢复提供了重要指示。Komiyama设想了一个未来场景，科学家可以使用新型方法从颅骨外部非侵入性地激活大脑。
"我们的研究表明，尽管存在基因缺陷，对脑回路的精确干预可以显著改善运动症状，"Dudanova说。"如果我们知道要靶向哪些细胞，我们可以重新调整大脑的异常活动模式。这为未来疗法带来了希望。"
从更广泛的疾病角度来看，研究表明，对特定脑回路失衡的校正可以在高度复杂的神经退行性疾病中恢复功能，在其他疾病中也有类似的潜力。
"我们想出了一种方法，让患病的大脑更好地学习，"Komiyama说。"这种方法可以改善患病小鼠的行为，我们希望相关方法将帮助那些学习能力受损的人。"
关键问题解答
问：如果亨廷顿病是一种存在于每个细胞的基因缺陷，如何通过调整一种特定的脑细胞来修复症状？
答： 这是本研究最深刻的发现。几十年来，科学家们假设由于基因突变无处不在，大脑的崩溃是均匀的、无法治疗的。Komiyama博士的团队证明，基因缺陷实际上创造了非常具体的瓶颈，就像一个破碎的齿轮使整个工厂陷入停顿。通过追踪运动皮层，他们发现基因缺陷特别使VIP神经元沉默，这些神经元充当大脑学习和适应的看门人。通过使用光遗传学手动重新启动这个齿轮，周围的人工或生物脑网络立即重新同步，绕过基因缺陷以恢复健康的物理运动。
问：什么是光遗传学，为什么它是解锁这一脑学习突破的关键？
答： 光遗传学是一种革命性的生物工程技术，科学家使用无害病毒将光敏蛋白递送到大脑中高度特定的靶向细胞类型。一旦这些蛋白质到位，这些特定神经元实际上就配备了微小的生物太阳能电池板。然后，科学家可以将精确的激光照射到脑组织中，像开关一样打开或关闭这些精确的细胞，而完全不影响所有其他邻近细胞。这种终极精确性使研究人员能够仅针对沉默的VIP神经元，绝对确定地证明唤醒这一单一细胞类别足以恢复运动学习。
问：既然我们还不能将激光照射到人类大脑中，这项实验室小鼠研究如何帮助当今的真实人类患者？
答： 目前，这项研究充当了明确的诊断宝图。以前，人类临床试验失败是因为医生试图用广谱药物一次性治疗整个大脑，这就像试图用锤子修理损坏的计算机芯片。现在，我们知道需要唤醒的确切细胞靶点：VIP神经元。Komiyama博士和Dudanova博士指出，神经技术正在以惊人的速度发展，这一发现为开发非侵入性疗法提供了明确的蓝图，例如聚焦经颅磁刺激或超声波刺激，旨在穿过人类颅骨并重新调整这些特定的沉默回路，而无需任何切口。
编辑说明
- 本文由Neuroscience News编辑编辑。
- 完整审阅了期刊论文。
- 工作人员添加了额外的背景。
关于这项亨廷顿病研究的新闻
作者： Mario Aguilera
来源： UCSD
联系人： Mario Aguilera – UCSD
图片： 图片由加州大学圣地亚哥分校Komiyama实验室提供
原始研究： 开放获取。
"Restoring cortical disinhibition improves Huntington's disease phenotypes" 由 Sonja Blumenstock, David Arakelyan, Nicholas del Grosso, Sonja Schneider, Yufeng Shao, Enida Gjoni, Rüdiger Klein, Irina Dudanova & Takaki Komiyama. Nature
DOI:10.1038/s41586-026-10671-9
摘要
亨廷顿病（HD）是一种目前无法治愈的毁灭性运动障碍。虽然HD的单基因基础定义明确，但导致行为症状的复杂下游效应却知之甚少。这些效应包括皮层功能障碍，但特定皮层神经元亚型在HD症状中的作用在很大程度上仍未被探索。
在这里，我们使用纵向体内双光子钙成像来检查转基因R6/2 HD小鼠模型运动皮层中三种皮层抑制神经元（IN）亚型和兴奋性皮层纹状体（CStr）投射神经元的活动，贯穿疾病进展过程。
我们发现R6/2小鼠的运动缺陷伴随着运动相关活动的神经元亚型特异性异常。这包括血管活性肠肽（VIP）-INs和CStr神经元的显著低活动性，这在敲入zQ175DN HD小鼠模型中也有观察到。
在R6/2小鼠中对VIP-INs进行光遗传学激活，恢复了VIP-INs及其下游CStr神经元的健康活动水平，并改善了R6/2小鼠的运动缺陷；行为改善在刺激后持续数天。我们的发现突显皮层INs作为HD的潜在治疗靶点。
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