对驱动各种形式淀粉样变性的分子事件的新理解，已经扩展了治疗选择，以防止疾病进展到晚期或甚至提供治愈的机会，这也增加了对及时诊断的压力。淀粉样变性通常被认为是一种罕见病，但涉及心脏等器官的多种亚型挑战了这一描述，据纽约市哥伦比亚大学瓦格洛斯医学院的心脏病学教授兼心脏淀粉样变性项目主任Mathew S. Maurer博士表示。
当一位心脏病专家对我说“我从未见过一例淀粉样变性”时，我的回应是“你可能从未诊断过，但你肯定见过”，Maurer说道。因为可以显著减缓或阻止某些亚型淀粉样变性进展的治疗方法已经可用超过5年，漏诊已经成为一个严重的问题。而新一代的新型治疗方法似乎可以无限期地降低前体蛋白水平，包括基因疗法，这些疗法在单次给药后已被证明可以抑制疾病。
早期诊断至关重要
“疾病意识至关重要”，Maurer在美国心脏协会（AHA）科学会议上的淀粉样变性专题讨论会上表示。繁忙的心脏病专家现在必须将淀粉样变性添加到需要高度怀疑的条件列表中，但这可能会挽救生命，他补充道。“如果你不考虑它，你就永远不会诊断出来。”即使具有永久抑制或“治愈”淀粉样变性的新疗法的前景尚未普及，及时诊断的紧迫性已经到来，他说。
导致心肌病的两种主要亚型中，转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）更为常见，但另一种亚型——免疫球蛋白轻链淀粉样变性也可能致命。针对每种亚型已知前体蛋白的药物所产生的反应令人兴奋。
对于轻链淀粉样变性，“我们看到患者在接受靶向浆细胞的疗法后达到了深度血液学反应”，哈佛医学院布里格姆妇女医院的医学助理教授Sarah Cuddy博士说。轻链淀粉样变性是由骨髓中的浆细胞产生过多轻链蛋白而非重链蛋白引起的，最终导致淀粉样纤维沉积在心肌和其他部位。Cuddy在AHA专题讨论会上解释道。
这种类型淀粉样变性最常用的治疗方法之一，如达拉图单抗（一种靶向浆细胞的抗CD38单克隆抗体）加上环磷酰胺、硼替佐米和地塞米松（CyBordD）的组合，其目标是抑制导致病理过程的蛋白质的产生，并显著减缓、停止甚至逆转浸润过程。
淀粉样变性的病理可靶向
“一小部分患者对达拉图单抗加CyBordD的标准治疗没有反应”，Cuddy说。“因此，针对BCMA（B细胞成熟抗原）的疗法在这个队列中具有很大潜力。”由于BCMA由浆细胞表达，BCMA靶向疗法（有多个候选药物）有望大幅减少轻链蛋白的来源。研究协议中的双特异性T细胞接合器elranatamab通过诱导T细胞消除浆细胞，在实验环境中显示出前景，她报告说。
在ATTR中，前体蛋白TTR驱动心肌和其他部位的淀粉样沉积。尽管不同亚型淀粉样变性的治疗方法各异，但抑制这种蛋白质的预期益处是相同的。新兴的基因疗法几乎消除了TTR的产生，这可能导致ATTR患者的预后发生根本性变化。
靶向前体蛋白改变结局
“在AHA上展示的ATTR心肌病（CM）的1期结果非常令人兴奋，显示12个月时TTR平均减少了90%”，Cuddy说。该1期试验在AHA 2024会议上作为最新突破发布，并同时发表在《新英格兰医学杂志》上，使用的是nexiguran ziclumeeran（nex-z）。Nex-z是一种CRISPR-Cas9创建的TTR抑制剂，通过纳米颗粒递送系统到达大多数TTR产生的肝细胞，并设计在单次给药后改变mRNA功能。
“Nex-z对临床结局的影响正在3期MAGNITUDE试验中进行评估”，来自英国伦敦皇家自由医院国家淀粉样变性中心的Marianna Fontana博士报告说。虽然现在推测这种基因疗法能否“治愈”ATTR-CM还为时过早，但TTR持续平均减少90%是在控制这种形式的淀粉样变性方面的一个重大突破，鉴于高水平TTR在驱动疾病进展中的关键作用。
通过抑制TTR来改善ATTR患者的结局的策略并不是新的。2018年首次批准用于一种形式淀粉样变性的RNA干扰（RNAi）疗法patisiran，最近vutrisiran在3期HELIOS-B试验中被证明与安慰剂相比，可使ATTR-CM患者的死亡或复发心血管事件风险降低28%（P=0.01）。
然而，这些药物需要重复给药以持续抑制TTR。像nex-z这样的基因编辑疗法之所以令人兴奋，是因为它们有可能在单次给药后改变疾病的进程。
实验性疗法一次给药有效
Nex-z并不是唯一在临床试验中表现出这种效果的药物。在AHA上，RNAi药物nucresiran的1期数据也进行了展示，与nex-z一样，显示单次给药12个月后TTR从基线减少了90%。
Maurer总结了过去10年淀粉样变性进展中的五个主要教训。首先是早期诊断的关键重要性。尽管一些最有希望的疗法可能在疾病晚期患者中也能提供一定程度的益处，但现有疗法在疾病早期发现时效果最佳。
Cuddy也强调了这一点。“如果我们能在疾病早期阶段检测和诊断心脏淀粉样变性，患者在已知疗法下表现非常好”，她说。“然而，在更晚期的心脏疾病中，心肌内淀粉样物质的负担如此之大，仅减缓或停止疾病进展是不够的。”
存在许多应引起淀粉样变性怀疑的警示信号，包括影像学或心电图上的非特异性异常和心脏功能障碍生物标志物升高，如肌钙蛋白或N末端B型钠尿肽前体。虽然通常需要活检或其他侵入性测试来确诊轻链淀粉样变性，但在大多数情况下，ATTR-CM的确诊不再需要活检。这是Maurer的五个主要教训之一。他解释说，大约85%的病例可以通过症状、影像学和血清学检测单独确诊。
还有三个教训：心脏淀粉样变性比许多临床医生认识到的更常见；目前已有有效的治疗方法，未来还有更多；这些疗法的成本过高，难以持续，特别是如果淀粉样变性诊断频率增加的话。
积极查找淀粉样变性
为了改变淀粉样变性的病程并降低发病率和死亡率，“我们需要更早地发现病例”，Maurer说。在这个阶段，他呼吁“积极查找”，即在遇到警示信号时进行追踪，而不是在没有引起怀疑的情况下进行筛查。希望这种方法能导致更早的治疗和更好的结局。“这会挽救生命吗？我认为我们还不知道。如果我们在疾病早期诊断淀粉样变性，那么我们可以期望从最有效的疗法中获得更大的生存益处，但我们需要数据”，他说。
他补充说，轻链淀粉样变性的诊断仍然需要活检。即使骨扫描可用于诊断症状性ATTR-CM，也必须进行血清学检测以识别病理变异，包括遗传形式，这将促使家族遗传咨询。“仅凭骨扫描是不可接受的”，Maurer引用了2022年美国心脏协会、美国心脏病学院和心力衰竭学会的指南。
除了更好的疗法的前景外，几项研究表明，更高效且可能更准确的淀粉样变性诊断测试也具有前景。例如，有许多研究小组正在使用人工智能（AI）尝试分析心电图或超声心动图中的淀粉样变性警示信号。
AI可能很快帮助诊断
一项对五项此类心电图研究的荟萃分析产生了总体曲线下面积为0.89的结果，表明AI辅助心电图“可能为该疾病的早期检测和干预提供有用的工具”，来自巴基斯坦拉合尔国王爱德华医学大学的Laibah Arshad Khan博士在AHA科学会议上展示了这项多国合作的研究成果。事实上，虽然ATTR-CM的曲线下面积大于轻链淀粉样变性（0.90 vs 0.80），但两者都足够高，可以在诊断算法中考虑，荟萃分析显示。
这可以避免淀粉样变性诊断的延误，其中一些延误除了缺乏意识外，还源于认为此类诊断最好在具有淀粉样变性专业知识的三级中心进行的观点，Maurer解释道。“基于警示信号和诊断工作流程中明确记录的步骤的诊断并不是火箭科学”，他说。然而，如果意识得到有效提高，专门从事淀粉样变性项目的中心可能无法处理大量转诊病例，他指出。
新的潜在治疗选项可以阻止甚至逆转淀粉样变性的进展，加上早期诊断，意味着致命结局可能很快明显减少，几位在AHA科学会议上讨论该主题的专家表示。随着诊断和治疗的潜在进步累积，淀粉样变性“目前确实是一个非常热门的领域”，Cuddy说。
Maurer报告了与Akcea、Alexion、Alnylam、Attralus、AstraZeneca、Intellia、Ionis、Novo Nordisk、Pfizer和Prothena的财务关系。Cuddy报告了与AstraZeneca、BridgeBio、Ionis、Novo Nordisk和Pfizer的财务关系。Fontana报告了与Alexion、Alnylam、AstraZeneca、Attralus、Caelum、Intellia、Ionis、Janssen、Lexeo、Novo Nordisk、Pfizer和Prothena的财务关系。Khan和Hall报告没有潜在的利益冲突。
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