斯坦福大学的科学家们发现了一类新的神经疾病，称为TRiCopathies。这类疾病是由TRiC蛋白折叠复合体的突变引起的。这些突变会扰乱蛋白质的折叠过程，导致神经发育缺陷。正在进行的研究旨在通过先进的生化和细胞模型揭示这些疾病的机制。资料来源：SciTechDaily.com
由斯坦福医学院领导的一项研究发现，TRiC蛋白折叠复合体的突变与一种以癫痫和智力障碍为特征的发育障碍有关。
1992年，Judith Frydman博士发现了在我们所有细胞中都具有关键作用的分子复合体：正确折叠蛋白质。这种复合体是一种称为TRiC的蛋白质伴侣，帮助折叠数千种人类蛋白质。后来发现，大约10%的蛋白质会通过其桶状结构。所有动物都有几种不同的蛋白质伴侣，每种都有助于在细胞内折叠蛋白质。TRiC结合到新生蛋白质上，将其氨基酸链塑造成正确的三维结构，使其能够在细胞内发挥重要作用。
Frydman，人文与科学学院Donald Kennedy讲席教授，生物学和遗传学教授，在德国休假期间遇到了来自亚琛工业大学的儿科医生Ingo Kurth博士。Kurth向她提出了一个有趣的难题。在Frydman的发现之后的三十年间，Kurth在一名患有智力障碍、癫痫和大脑畸形的儿童身上发现了一个TRiC组件的突变。
这个TRiC突变是否导致了儿童的症状？尽管该复合体的功能障碍与癌症和阿尔茨海默病有关，但从未有报道称TRiC的生殖系突变（即存在于生物体所有细胞中的突变）与发育疾病有关。由于蛋白质必须正确折叠才能正常发挥作用，而TRiC参与了如此多的蛋白质折叠，科学家们认为任何改变TRiC折叠蛋白质能力的突变都会致命。
Frydman及其实验室团队与亚琛工业大学的研究人员合作，进一步了解这一问题。他们还与密苏里州圣路易斯华盛顿大学医学院的合作者一起，探索了这名患者的突变如何影响线虫、面包酵母和斑马鱼中的TRiC功能。与此同时，儿科医生们查阅了一个包含智力障碍和类似神经发育缺陷患者的基因数据库。他们发现了21个具有类似症状的病例，尽管严重程度不同，但这些患者在TRiC的8个组件中有7个存在突变。Frydman实验室的研究表明，所有额外的21个突变都损害了TRiC功能，从而将TRiC缺陷与脑部疾病联系起来。
一类新的疾病
研究人员将这类新的神经疾病命名为“TRiCopathies”，并在最近发表在《科学》杂志上的一篇文章中描述了他们的发现。自那以后，研究团队又发现了一名在TRiC第八个亚单位中存在突变的患者。“这为我们思考伴侣蛋白在大脑发育中的作用开辟了一条全新的思路，”Frydman说，她是该研究的资深作者之一。
所有被识别的患者都携带一个健康的TRiC复合体基因拷贝和一个突变版本。这与伴侣蛋白的重要性相符——两个突变版本的任何一个基因很可能是致命的。虽然一些患者也存在肌肉缺陷，但Frydman指出，这些突变的主要影响似乎是神经系统。这可能表明这种伴侣蛋白在大脑发育中起着重要作用。
多年来，她的实验室开发了在酵母细胞中以及试管中研究该复合体的方法。研究科学家Piere Rodriguez-Aliaga博士是该研究的共同第一作者，他制造了与22个与疾病相关的突变相对应的酵母TRiC基因突变。他发现，其中一些突变导致细胞死亡，而另一些则没有，这表明不同位置的突变在TRiC复合体内有不同的影响，这可能解释了患者表现出的多种症状。
合作中的其他研究人员在秀丽隐杆线虫和斑马鱼中制造了类似的突变，以研究这些突变如何影响多细胞动物，特别是在斑马鱼中研究大脑发育。
在所有三种生物中，研究人员发现，仅携带突变版本的CCT3（TRiC基因）是致命的。在线虫和斑马鱼中，像我们一样拥有两套基因的动物，携带一个突变版本和一个健康版本的动物存活下来，但突变版本导致了发育问题。携带一个突变CCT3的斑马鱼表现出与人类患者相似的大脑发育缺陷，而携带突变基因的线虫则出现运动问题。
蛋白质错误折叠和神经影响
尽管尚不清楚哪些错误折叠的蛋白质可能导致神经症状，但研究人员怀疑结构蛋白如肌动蛋白和微管蛋白可能与此有关。这些蛋白质对于细胞的运动和内部稳定性至关重要，并且已知是由TRiC折叠的。携带TRiC突变的线虫体内出现了健康动物中不存在的微小肌动蛋白聚集体，这是错误折叠蛋白质常见的现象。对能量至关重要的线粒体，对神经元功能也很重要，也受到了影响。
Frydman和Rodriguez-Aliaga计划通过研究这些与疾病相关的突变如何影响TRiC的蛋白质折叠能力来更详细地研究其机制。他们还打算使用实验室培养的患者来源的细胞，将其分化为神经元或脑类器官，以观察突变如何影响人类脑细胞。“这项工作是一个很好的例子，展示了基础科学与医学的结合，”Rodriguez-Aliaga说。“如果没有自1992年以来对TRiC进行的多年生化和生物物理学研究，这项研究是不可能完成的。”
参考文献：“TRiC 功能障碍导致的大脑畸形和癫痫”由Florian Kraft、Piere Rodriguez-Aliaga、Weimin Yuan、Lena Franken、Kamil Zajt、Dimah Hasan、Ting-Ting Lee、Elisabetta Flex、Andreas Hentschel、A. Micheil Innes、Bixia Zheng、Dong Sun Julia Suh、Cordula Knopp、Eva Lausberg、Jeremias Krause、Xiaomeng Zhang、Pamela Trapane、Riley Carroll、Martin McClatchey、Andrew E. Fry、Lisa Wang、Sebastian Giesselmann、Hieu Hoang、Dustin Baldridge、Gary A. Silverman、Francesca Clementina Radio、Enrico Bertini、Andrea Ciolfi、Katherine A Blood、Jean-Madeleine de Sainte Agathe、Perrine Charles、Gaber Bergant、Goran Äuturilo、Borut Peterlin、Karin Diderich、Haley Streff、Laurie Robak、Renske Oegema、Ellen van Binsbergen、John Herriges、Carol J. Saunders、Andrea Maier、Stefan Wolking、Yvonne Weber、Hanns Lochmüller、Stefanie Meyer、Alberto Aleman、Kiran Polavarapu、Gael Nicolas、Alice Goldenberg、Lucie Guyant、Kathleen Pope、Katherine N. Hehmeyer、Kristin G. Monaghan、Annegret Quade、Thomas Smol、Roseline Caumes、Sarah Duerinckx、Chantal Depondt、Wim Van Paesschen、Claudine Rieubland、Claudia Poloni、Michel Guipponi、Severine Arcioni、Marije Meuwissen、Anna C. Jansen、Jessica Rosenblum、Tobias B. Haack、Miriam Bertrand、Lea Gerstner、Janine Magg、Olaf Riess、Jörg B. Schulz、Norbert Wagner、Martin Wiesmann、Joachim Weis、Thomas Eggermann、Matthias Begemann、Andreas Roos、Martin Häusler、Tim Schedl、Marco Tartaglia、Juliane Bremer、Stephen C. Pak、Judith Frydman、Miriam Elbracht 和 Ingo Kurth 发表于2024年10月31日，《科学》杂志。DOI: 10.1126/science.adp8721
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