关键要点
- 许多自身免疫疾病是由异常B细胞驱动的，这些B细胞不仅产生抗自身抗体，还会干扰免疫系统的其他组成部分。
- 早期报告表明，靶向B细胞成熟抗原(BCMA)和CD3蛋白的肿瘤药物特地卡玛布(Tecvayli)对少量自身免疫疾病患者有帮助。
- 这些新研究共涉及18名患者，证实特地卡玛布作为现成治疗方案对难治性自身免疫疾病具有相当大的前景。
两项新报告表明，一种获批的现成药物有望拯救某些超难治性自身免疫疾病患者。
柏林夏里特医学院(Charité – Universitätsmedizin Berlin)的托比亚斯·亚历山大(Tobias Alexander)医学博士及其同事报告称，在接受特地卡玛布(Tecvayli)治疗的18名各种自身免疫疾病患者中，11名患者达到"主要临床反应"，另外4名患者也看到一定程度的改善——且这些疗效是在完全停用先前药物的情况下实现的。
研究人员在《风湿病年鉴》(Annals of the Rheumatic Diseases)中报告称，其中一些患者的主要反应持续了18个月或更长时间，随访仍在进行中。另一方面，一名系统性红斑狼疮(SLE)患者在8个月后复发，两名心脏受累的系统性硬化症(SSc)患者在接受特地卡玛布治疗几周内死亡。还观察到与抗体产生抑制相关的严重感染。
因此，作者的结论既强调了这种治疗方法的前景，也指出了必要的谨慎性。"我们的发现支持进一步评估特地卡玛布作为严重、治疗难治性结缔组织疾病高度选定患者的潜在治疗方法，"他们写道。
"具有临床意义的不良事件，包括与低丙种球蛋白血症相关的感染以及心脏严重受累患者的致命事件，强调了谨慎选择患者和密切监测的必要性，并支持仅在有经验的中心使用特地卡玛布，这些中心拥有成熟的多学科团队，能够将自身免疫炎症疾病(AID)的专业知识与血液学驱动的免疫效应毒性管理相结合，"他们补充道。
特地卡玛布用于此类疾病源于近年来的两个趋势。其中一个来自基础科学：对B细胞在自身免疫疾病中作用的更好理解。正如长期以来所知，B细胞产生抗自身抗体，但它们还与T细胞和其他免疫系统组分相互作用，以除单纯抗体结合以外的其他方式帮助驱动器官损伤。
另一个趋势始于几年前，当时这些发现变得更加清晰。德国另一中心的研究人员决定在一些SLE患者中尝试嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法，SLE是最著名的与异常B细胞相关的疾病。CAR T细胞疗法在B细胞恶性肿瘤如淋巴瘤中已取得巨大成功，在许多情况下实现了长期缓解。而在许多SLE患者中也证明了这一点。由德国埃尔朗根-纽伦堡弗里德里希·亚历山大大学(Friedrich Alexander University Erlangen-Nuremberg)的格奥尔格·谢特(Georg Schett)医学博士领导的该研究团队，随后证明CAR T细胞治疗对更广泛的自身免疫疾病非常有效。
特地卡玛布也以不同方式耗竭B细胞。它是一种具有两个靶点的双特异性抗体：B细胞成熟抗原(BCMA)和CD3蛋白。这种机制对B细胞造成双重打击。更重要的是，它不需要CAR T细胞疗法所需的强烈预处理方案。两年前，柏林的亚历山大团队报告了对一名先前尝试了几乎所有可用治疗方法的年轻SLE患者进行的初步测试。该患者在报告时已达到持续16周的缓解。
亚历山大及其同事现已将研究扩展至包括10名SSc患者、4名特发性炎性肌炎患者、2名SLE患者、1名未分化结缔组织疾病患者和1名免疫球蛋白G4相关疾病患者。患者中位年龄为49岁，中位随访时间为5.1个月(最长可达21.2个月)。这些患者先前接受过中位数为五种的治疗。在开始特地卡玛布治疗前，患者停止了先前的所有治疗；特地卡玛布采用标准逐步递增方案给药，但剂量数量和给药间隔各不相同。特地卡玛布的中位总剂量为6.36 mg/kg。
亚历山大作为合著者的另一篇发表在《风湿病年鉴》上的配套报告，更详细地关注了SSc患者。其中五人在开始特地卡玛布治疗前已有心脏损伤。他们在开始药物治疗后几周内有两人死亡，一人因"多器官并发症"(尽管在临床改善初期)而出现心力衰竭和肺出血；另一人发生"疑似"心脏骤停。"无法确定与特地卡玛布的明确因果关系，"研究人员写道。
而幸存的另外三人至少在心脏受累方面表现良好。损伤的生物标志物下降，包括心包积液、舒张功能和心力衰竭在内的心电图指标有所改善。
总体而言，对于SSc组，七名可评估总体反应的患者中有三名症状改善至少50%。
其他患者的结果类似。SSc队列外没有死亡病例。细胞因子释放综合征几乎普遍存在，但没有任何发作超过2级。然而，所有患者都经历了严重的低丙种球蛋白血症，18名患者中有五名遭受严重感染。此外，两名患者出现新发结肠炎。
根据每种疾病类型的标准化标准，反应被分类为最小、中度或主要，分别反映症状减少10%、25%或50%。除两名早期死亡外，只有一名SSc患者甚至未达到最小反应，但当收集数据时仅过去约6周；三名随访时间较长的患者在10周或更长时间后才出现反应，其中两名反应为"主要"。
亚历山大及其同事写道，分析的局限性包括缺乏对照组和剂量的可变性。"需要有标准化评估、预定义安全边界、[药代动力学]采样和系统长期随访的前瞻性对照试验，"他们写道。他们补充说，目标应包括"定义理想患者人群、最佳给药方案、B细胞和浆细胞恢复后反应的持久性、长期安全性，以及与其他先进疗法如CAR T细胞或造血干细胞移植相比的有效性。"
两项研究均获得德国政府和Else Kröner-Fresenius基金会的支持。两项研究的作者均报告与多家制药公司存在关系。
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