EDITOR'S NOTE: 本报道是与全球健康报道中心(Global Health Reporting Center)合作完成的，得到了普利策中心(Pulitzer Center)的支持。
作为一名血液癌症(如白血病)的新兴专家，马塞尔·范登布林克(Marcel van den Brink)博士学会了执行医学中最具挑战性的高难度操作之一：从20世纪90年代初开始，他许多病情严重的患者接受了复杂程序，以重建或重新安装新的免疫系统。
这种被称为异基因造血细胞移植的程序中，患者现有的免疫系统会被强效化疗几乎完全清除，为移植自捐赠者的细胞腾出空间以取而代之。在新系统扎根之前，患者极其脆弱。
范登布林克回忆说，移植患者被置于字面和实际意义上的"泡泡"中，几个月都待在空气经过严格控制的套房内，以防止微生物侵入。"护士和家人会通过塑料手套与患者接触，"范登布林克回忆道。
为了维持无菌状态直到新免疫系统接管，患者还接受了高剂量广谱抗生素治疗。但尽管采取了所有预防措施，在1990年代，约四分之一的患者死于感染和其他并发症，包括移植物抗宿主病，即移植的免疫细胞攻击患者自身组织。
范登布林克表示，他和该领域的同事逐渐认识到，其中一些问题是自找的。"我们的激进治疗造成了大量附带损害，"他说。
这一认识帮助开启了一个癌症研究领域：我们肠道中的微生物与免疫系统之间的联系。
这一重点在上个月得到了强调，当时美国卫生与公众服务部长小罗伯特·F·肯尼迪(Robert F. Kennedy Jr.)前往加利福尼亚州杜阿尔特的希望之城癌症中心(City of Hope Cancer Center)，范登布林克于2023年被任命为该中心主任。美国国立卫生研究院(NIH)院长杰·巴塔查里亚(Jay Bhattacharya)博士在向该小组讲话时，称最近的研究发现"令人震惊"。
该研讨会的标题相当宏大，将微生物组称为"癌症预防和治疗的下一个前沿"。事实上，美国临床肿瘤学会(ASCO)最近的一份出版物列出了近100项正在进行或最近完成的研究，测试各种方法来操控所谓的肠道微生物组以帮助治疗癌症。
微生物组在免疫治疗方面似乎特别关键，免疫治疗依赖于操控人体自身免疫系统的药物，以更好地攻击癌症。
在接下来的几天里，克利夫兰大学医院西德曼癌症中心(University Hospitals Seidman Cancer Center)的一位肾癌患者将成为首个参与晚期试验的受试者，该试验测试益生菌作为增强癌症治疗的一种方式。这项多中心研究正在测试CBM588，一种名为丁酸梭菌(Clostridium butyricum)的细菌菌株。CBM588在日本已经是一种流行的膳食补充剂，可在柜台购买用于处理胃肠道问题。
在接下来的几年里，近700名晚期肾细胞癌患者将在常规免疫治疗的同时服用CBM588胶囊。该研究的三位主要研究者之一佩德罗·巴拉塔(Pedro Barata)博士毫不掩饰其雄心："我们希望改变护理标准。"
这项由美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)资助的研究，跟随了涉及肾癌或肺癌的几项小型研究，包括洛杉矶希望之城癌症中心的一项研究，发现CBM588改善了接受基于免疫治疗的肾细胞癌患者的预后。
鸡的启示
领导希望之城研究并参与新试验的苏曼塔·帕尔(Sumanta Pal)博士表示，他对微生物组的兴趣始于十多年前。当时他开始与希望之城的生物统计学家保罗·弗兰克尔(Paul Frankel)博士交谈，后者分享了家禽养殖场和其他牲畜生产商观察到的肠道细菌与动物健康之间的相关性。
"如果他们的鸡健康且生长良好，他们会限制在放入新鸡时清理垫料的频率，"弗兰克尔解释道。更重要的是，他说，许多动物被给予益生菌或益生元以保持其微生物群繁荣。例如，猪被喂食菊粉，"基本上是一种纤维产品，是一种益生元，他们用它来促进双歧杆菌。他们确切知道自己在做什么。"
商业农业操作通常不会发表关于这些做法的研究。但益生菌和益生元的扩展使用与限制抗生素不受控制使用的新联邦法规相配合，这些变化旨在减少滥用并减缓耐药细菌的发展。
癌症研究人员已经对抗生素在塑造我们体内细菌方面所起的巨大作用有了类似的欣赏。"人们现在更加关注抗生素管理，"帕尔说。"我们绝不会劝阻在有指征的情况下使用抗生素，但我想我们现在更加谨慎。我们已经让[医生]问，'天哪，这在这种情况下对我的患者真的是正确的事情吗？'"
蒙特利尔癌症研究所CHUM微生物组中心(CHUM Microbiome Centre)联合主任阿里埃尔·埃尔克里夫(Arielle Elkrief)博士表示，遵循"首先，不伤害"的格言很重要。这不仅出于对抗药性的担忧，还因为研究发现大量使用抗生素与不良结果独立相关。
在CHUM微生物组中心，除非确认有细菌感染，否则患者不会接受抗生素治疗，罕见情况除外。医生根据特定感染调整治疗方案，而不是依赖广谱抗生素，后者也会作为附带损害清除有益物种。据埃尔克里夫称，自2019年发起密集教育活动后，开始免疫治疗前30天内接受抗生素的肺癌患者比例从20%降至5%。
许多领先的癌症中心已采取同样谨慎的抗生素使用方法。这包括希望之城。
"我们在小鼠和人类身上发现，你对[有益]细菌造成的损害越少，结果就越好。你的预后更好，"范登布林克说。
在他自己的骨髓移植领域，范登布林克和同事们分析了1300多名接受捐赠者细胞的人的粪便样本。他们发现，生态失调——肠道微生物组中有益物种减少的不平衡状态——与死亡可能性直接相关。范登布林克表示，生态失调也与接受自身造血细胞移植的患者的生存率较低相关。在该程序中，健康细胞在化疗和放疗前被收集并冷冻，然后在之后输注。
这些结果的原因很复杂，仍在研究中。"还有很多未解之谜，"埃尔克里夫说。
在某些情况下，有益细菌的丧失使有害物种肆虐。健康的人类肠道包含几百种菌株；范登布林克记录了极端案例，患者消化道中的所有物质都被清除，只剩下一个物种。
"太疯狂了，"他说。"你从拥有亚马逊雨林，有300或400种不同细菌生活在精细发展的生态系统中，变成了只有一种虫子。我的天啊！"
其他研究将生态失调与炎症联系起来，这可能导致腹泻和其他问题，包括危险细菌从肠道泄漏感染血液和身体其他部位。
食物与免疫
食物的作用是另一个备受关注的领域。德克萨斯大学MD安德森癌症中心(University of Texas MD Anderson Cancer Center)研究人员2021年的一项开创性论文显示，高纤维饮食的患者对黑色素瘤治疗的反应更好：纤维摄入量每增加5克，癌症进展或死亡的风险降低30%。
其他研究接踵而至，肠道细菌和免疫系统之间似乎存在强烈联系。人类肠道的表面积约为皮肤覆盖面积的20倍。据范登布林克介绍，这片广阔区域包含约三分之一的人体T细胞和B细胞——关键的免疫细胞。由于它们浸没在厚厚的细菌海洋中，肠道是免疫系统学习如何对抗入侵者和肿瘤中发现的异常细胞的试验场。这需要健康的细菌平衡。
范登布林克解释说，挑战在于如何在免疫系统脆弱的危重患者中维持这种平衡，他们可能需要抗生素来对抗危及生命的感染。
在范登布林克职业生涯的大部分时间里，预防措施包括警告造血细胞移植受者避免食用新鲜水果和蔬菜，担心他们可能接触到微量污染物。移植后的最初几周，许多患者进食困难，医生经常鼓励他们依赖高热量营养，含有大量简单糖分。
"20年来，我一直在告诉他们，'哦，就喝能量饮料吧'，"范登布林克说。"但事实证明，这真的很糟糕！"
他和其他人发现，问题在于高糖、单一的饮食是细菌有害物种的火箭燃料。
60岁的金伯利·希普曼(Kimberly Shipman)最近从急性淋巴细胞白血病移植手术中恢复，在周二享用了一份有机甜菜沙拉，上面配有鸡肉。"我一直疯狂地吃东西，这里的食物非常好，"她在手术后四周的病床上说。"这个沙拉是我最喜欢的，但汤很棒，而且他们每天都有特别菜。"
根据医院政策，新患者在入院后三天内会与营养师会面。住院患者从新鲜选项菜单中选择，希望之城临床营养服务主任阿德恩·余(Adern Yu)表示，一旦患者能够进食，就会鼓励他们尽快食用"真实"食物。她解释说："这些人免疫功能低下，所以我们仍然不建议食用芽菜、蓝纹奶酪或寿司等更容易受到污染的食物。但我们会告诉他们，只要清洗干净，水果和蔬菜是可以的。"
研究表明，食用健康食品，特别是高纤维饮食，实际上改善了对免疫治疗的反应，并与更好的结果相关。
希望之城微生物组计划(Microbiome Program)主任罗伯特·延克(Robert Jenq)博士在MD安德森时，那里的研究人员发表了关于纤维的开创性论文。他表示，某些肠道细菌将纤维代谢成短链脂肪酸。虽然确切机制尚不清楚，但这些脂肪酸似乎改善了T细胞的存活和功能。它们"还能防止有害细菌，作为结肠内壁的营养，并似乎抑制炎症，"延克说。
范登布林克实验室的微生物学家珍妮·帕雷德斯(Jenny Paredes)博士正在启动一项试验，她将为造血细胞移植受者提供饮食指导和高纤维餐，并跟踪他们住院期间通常停留的40天以及回家后额外60天(他们仍然面临移植物抗宿主病和其他并发症的高风险)所吃的每一口食物。
帕雷德斯表示，目标是更好地了解预防生态失调所需的条件，并最终指导治疗。"我能否预见这位患者会对医院提供的食物做出什么反应？我能否预见它对他们的微生物组和新陈代谢的影响？"
但这一雄心面临着严峻的障碍，首先是我们的微生物景观令人眼花缭乱的复杂性。肠道中不仅有几百种常见细菌，还有病毒和噬菌体。弗雷德·哈钦森癌症中心(Fred Hutchinson Cancer Center)的血液学家、副教授阿尔明·拉希迪(Armin Rashidi)博士表示："即使你了解每种微生物的作用以及其中任意两种如何相互作用，当你把三种放在一起时，你仍然无法预测会发生什么——更不用说把一百万种放在一起了。"
使谜题复杂化的是：细菌的行为和产生的代谢物因存在的其他细菌、肠道状况和其他因素(甚至一天中的时间)而异。"复杂性问题令人谦卑，"生物统计学家弗兰克尔说。"令人欣慰的是，我们在没有完全知识的情况下已经取得了相当不错的进展。"
从"二号"获得提升
如果说有一种方法体现了知识的复杂性和相对原始状态，那就是粪便微生物群移植的使用。这涉及从健康人或对免疫治疗成功响应的患者那里获取纯化的粪便，并将混合物(通常以药丸形式)给予新患者。
拉希迪正在分析一项研究的数据，该研究中接受造血细胞移植的患者首先用粪便微生物群移植进行预处理。明尼苏达州的一家公司收集了健康捐赠者的粪便，然后对危险病原体和与抗生素抗性相关的基因进行筛选。将这些材料过滤成浓缩和纯化形式并装入胶囊。共有157名患者接受了这种微生物混合物或安慰剂。
在早期研究中，拉希迪的团队发现移植确实纠正了生态失调，但并未改变感染风险。"尽管我很喜欢[粪便移植]在修复微生物组方面有效，但我有点困扰于我不理解这是如何发生的，"他说。
不太复杂的粪便移植早在公元四世纪的中国就有报道。在过去十年中，它们越来越多地用于治疗严重的、危及生命的结肠炎症。这种问题的常见原因是艰难梭菌(C. difficile)感染，如果抗生素清除了竞争物种，艰难梭菌可能会侵袭结肠。
仅在过去几年中，就已启动至少40项癌症试验，测试粪便微生物群移植的各种版本。"我们知道，与没有出现这种情况的患者相比，出现与免疫治疗相关的毒性的患者具有独特的微生物组组成，"埃尔克里夫说。"想法是，如果我们能用类似于健康捐赠者的微生物组替换他们的微生物组，我们可能能够治愈问题的根源，并希望让他们重新接受免疫治疗。"
这些工作包括一些显著的成功。当他们将免疫治疗与来自健康志愿者的粪便移植结合使用时，埃尔克里夫和她在CHUM微生物组中心的同事们将对治疗有反应的肺癌患者数量翻了一番，并在黑色素瘤上取得了类似的结果。该研究发表在《自然医学》(Nature Medicine)杂志上。
使用健康捐赠者有助于规避粪便移植的一个潜在严重限制。其他知名试验发现了令人印象深刻的益处，但仅在使用来自单一"超级捐赠者"的材料时：一位先前对治疗表现出强烈反应的癌症幸存者。除了明显的规模化挑战外，还有一些例子中特定不良事件与来自单一捐赠者的特定细菌相关。
除了学术研究外，几家商业实体正在开发或改进粪便移植的各种版本。第一个获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准的产品是费林制药(Ferring Pharma)的Rebyota，旨在治疗艰难梭菌感染。Seres Pharmaceuticals(范登布林克在该公司有财务利益)已获得FDA快速通道指定，以开发一种旨在减少接受造血细胞移植患者感染和移植物抗宿主病的产品。
在第三家公司Kanvas Biosciences，两种最先进的产品都是该公司首席执行官兼联合创始人马修·程(Matthew Cheng)博士描述为"合成粪便移植"，但存在明显差异。一种模仿来自"超级捐赠者"的粪便样本，这位前MD安德森患者因免疫治疗而完全逆转了晚期癌症；第二种使用基于从未患过癌症的健康捐赠者所发现的混合物。根据程的说法，第一种产品包含145种细菌，第二种"约50种"。令人惊讶的是，他说，"两种产品之间没有一个菌株重叠。"
帕尔认为，粪便移植不是长期解决方案，而是帮助临床医生了解微生物组哪些方面最有价值的手段。"我们真正需要了解的是，在[粪便移植]的组成中，是什么特定元素在驱动反应。"
他正在帮助领导的晚期益生菌研究是一种更简单的方法，使用单一成分。其他寻求招募微生物组对抗癌症的单一成分干预措施利用山羊奶、马铃薯淀粉和南美浆果卡姆(camu-camu)。后者的一种提取物与免疫治疗结合，在埃尔克里夫在蒙特利尔的团队进行的小型研究中，帮助了黑色素瘤和肺癌患者。
尽管对可能性充满热情，帕尔警告不要超越证据。"自从我们开始发表结果以来，我知道很多患者一直在服用这些补充剂，"他谈到CBM588和其他益生菌时说。"但我真的敦促他们等待临床试验的数据发布。我知道这真的很难做到，但我正试图以同样的严格性看待CBM588，以及这个类别中的所有药物，就像我们看待先进[药物]一样。"
与此同时，未解答的问题并没有阻止希望之城改变其住院食品服务菜单，运行季度食品储藏室，或种植患者和员工可以采摘新鲜蔬菜的花园。
范登布林克很哲学。
"我们希望将饮食变成一种药物，"他说。"但我们才刚刚开始学习如何操控它。"
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