编者注：本报道与全球健康报道中心合作完成，并获得普利策中心的支持。
作为血液癌症（如白血病）的新兴专家，马塞尔·范登布林克博士学会了执行医学中最具挑战性的高难度操作之一：从20世纪90年代初开始，他许多病情严重的患者接受了复杂的程序来重建或重新安装新的免疫系统。
在这种称为同种异体造血细胞移植的程序中，患者的免疫系统会被强效化疗几乎完全清除，为移植的供体细胞腾出空间以取代它。在新系统建立之前，患者极其脆弱。
移植患者被置于字面和比喻意义上的"隔离泡泡"中，花费数月时间待在气流经过严格控制的套房内，以防止微生物侵入。"护士和家人会通过穿过塑料的手套与患者接触，"范登布林克回忆道。
为维持无菌状态直到新免疫系统接管，患者还接受了高剂量广谱抗生素治疗。但尽管采取了所有预防措施，在1990年代，约四分之一的患者死于感染和其他并发症，包括移植物抗宿主病，即移植的免疫细胞攻击身体自身组织。
范登布林克表示，他和该领域的同事们逐渐认识到其中一些问题是自找的。"我们的激进治疗造成了大量附带损害，"他说。
这种逐渐认识帮助催生了一个癌症研究领域：我们肠道中的微生物与免疫系统之间的联系。
这一焦点在上个月得到突出体现，美国卫生与公众服务部部长小罗伯特·F·肯尼迪前往加利福尼亚州杜阿尔特的希望之城癌症中心参加研究研讨会，范登布林克于2023年被任命为该中心总裁。美国国立卫生研究院院长杰伊·巴塔查里亚博士在会上向与会者发表讲话，称最近的研究发现"令人震惊"。
研讨会的标题宏大，将微生物组称为"癌症预防和护理的下一个前沿"。事实上，美国临床肿瘤学会最近发布的一份出版物列出了近100项最近或正在进行的研究，测试各种操纵肠道微生物组的方法以帮助治疗癌症。
当涉及到免疫治疗时，微生物组似乎尤为重要，免疫治疗依靠药物操纵身体自身的免疫系统，以更好地攻击癌症。
在未来几天，克利夫兰大学医院Seidman癌症中心的一名肾癌患者将成为首个参与首个晚期试验的参与者，该试验测试益生菌作为增强癌症治疗的一种方式。这项多中心研究正在测试CBM588，一种名为丁酸梭菌的细菌菌株。CBM588在日本已经是流行的膳食补充剂，作为非处方药用于解决胃肠道问题。
在接下来的几年中，近700名晚期肾细胞癌患者将在常规免疫治疗的同时服用CBM588胶囊。该研究的三位主要研究人员之一佩德罗·巴拉塔博士毫不掩饰其雄心，他说："我们希望改变护理标准。"
这项由美国国家癌症研究所资助的研究，跟随了涉及肾癌或肺癌的几项小型研究，包括在洛杉矶希望之城癌症中心进行的一项研究发现，CBM588改善了接受基于免疫治疗的肾细胞癌患者的治疗效果。
灵感来自鸡
领导希望之城研究并担任新试验共同研究者的苏曼塔·帕尔博士表示，他对微生物组的兴趣始于十多年前。当时他开始与希望之城的生物统计学家保罗·弗兰克尔博士交谈，后者分享了家禽养殖场和其他牲畜生产者观察到肠道细菌与动物健康之间的相关性。
"如果他们的鸡[健康且生长良好]，他们在放入新鸡时会限制清理垫料的频率，"弗兰克尔解释道。此外，他表示，许多动物被给予益生菌或益生元以保持其微生物群繁荣。例如，猪被喂食菊粉。"这基本上是一种纤维产品，是一种益生元，他们用它来促进双歧杆菌。他们确切知道他们在做什么。"
商业农业操作通常不会发表关于这些做法的研究。但益生菌和益生元的扩展使用与限制抗生素不受控制使用的新联邦规则 coincided，这些变化旨在减少过度使用并减缓耐药细菌的发展。
癌症研究人员已经开发出对塑造我们体内细菌的抗生素所起的突出作用的类似认识。"人们现在更加关注抗生素管理，"帕尔说。"我们从不劝阻在需要时使用抗生素，但我想我们现在更加谨慎。我们已经让[医生]问，'天哪，这真的是我患者在这种特定情况下的正确选择吗？'"
蒙特利尔癌症研究所CHUM微生物组中心联合主任阿里埃尔·埃尔克里夫博士表示，遵循"首先，不伤害"的格言很重要。这不仅出于对抗药性的担忧，还因为研究发现，大量使用抗生素与不良结果独立相关。
在CHUM微生物组中心，除非确认细菌感染，否则患者不会接受抗生素治疗，罕见情况除外。医生根据特定感染定制治疗，而不是依赖广谱抗生素，后者也会将有益物种作为附带损害清除。根据埃尔克里夫的说法，在2019年发起一项 intensive 教育活动后，在开始免疫治疗前30天内接受抗生素的肺癌患者比例从20%下降到5%。
许多领先的癌症中心已开发出对抗生素的类似谨慎方法。这包括希望之城。
"我们在小鼠和人类身上发现，你对[有益]细菌造成的损害越少，结果就越好。你的治疗效果更好，"范登布林克说。
在他自己的骨髓移植领域，范登布林克和同事们分析了1300多名接受供体细胞的人的粪便样本。他们发现菌群失调——肠道微生物组中益生菌种类减少的不平衡状态——与死亡可能性直接相关。范登布林克表示，菌群失调也与接受自身造血细胞移植的患者的生存率较低相关。在这种程序中，健康细胞在化疗和放疗前收集并冷冻，然后在之后输注。
这些结果的原因很复杂，仍在被理清。"还有很多未解之谜，"埃尔克里夫说。
在某些情况下，有益细菌的丧失使有害物种肆意蔓延。健康的人类肠道包含几百种菌株；范登布林克记录了极端案例，其中患者消化道中的所有物质都被清除，只剩下一个物种。
"这太疯狂了，"他说。"你从拥有一个亚马逊雨林开始，里面有300或400种不同的细菌生活在一个精细开发的生态系统中，然后你只剩下一种虫子。天哪！"
其他研究将菌群失调与炎症联系起来，这可能导致腹泻和其他问题，包括危险细菌从肠道泄漏感染血液和其他身体部位。
食物与免疫力
食物的作用是另一个焦点领域。德克萨斯大学MD安德森癌症中心研究人员2021年发表的一篇开创性论文显示，高纤维饮食的患者对黑色素瘤治疗的反应更好：纤维摄入量每增加5克，癌症进展或死亡的风险就下降30%。
其他研究紧随其后，肠道细菌与免疫系统之间似乎存在强烈联系。人类肠道的表面积大约是皮肤覆盖面积的20倍。根据范登布林克的说法，这一广阔区域容纳了大约三分之一的身体T细胞和B细胞——关键的免疫细胞。由于它们浸没在厚厚的细菌海中，肠道是免疫系统学习如何对抗入侵者和肿瘤中发现的异常细胞的试验场。这需要细菌的健康平衡。
范登布林克解释说，挑战在于学习如何在免疫系统脆弱的重病患者中保持这种平衡，他们可能需要抗生素来对抗危及生命的感染。
在范登布林克职业生涯的大部分时间里，预防措施包括警告造血细胞移植接受者避免新鲜水果和蔬菜，担心他们可能暴露于微量污染物。移植后的最初几周，许多患者进食困难，医生经常鼓励他们依赖高热量营养，含大量简单糖分。
"20年来，我一直告诉他们，'哦，就喝能量饮料吧'，"范登布林克说。"但事实证明，这真的很糟糕！"
他和其他人发现的问题是，高糖、单一的饮食是有害细菌物种的火箭燃料。
最近几年，希望之城开发了截然不同的菜单。在最近的一个周二，60岁的金伯利·希普曼正在从治疗急性淋巴细胞性白血病的移植中恢复，她享用了一份有机甜菜沙拉，上面配有鸡肉。"我一直疯狂地吃，这里的食物非常好，"她在手术后四周的病床上说。"这份沙拉是我最喜欢的，但汤很棒，他们每天都有特别菜。"
根据医院政策，新患者在入院后三天内会见营养师。住院患者从新鲜选项菜单中选择，希望之城临床营养服务主任阿德恩·余表示，一旦患者能够进食，就会鼓励他们食用"真正"的食物。她解释说："这些人免疫功能低下，所以我们仍然不建议食用芽苗菜、蓝纹奶酪或寿司等更容易受污染的食物。'但我们告诉他们，只要清洗干净，水果和蔬菜是可以的。'"
研究已经表明，食用健康食物，特别是高纤维饮食，实际上改善了对免疫治疗的反应，并与更好的治疗效果相关。
希望之城微生物组计划主任罗伯特·詹克博士在MD安德森时，那里的研究人员发表了关于纤维的开创性论文。他说，某些肠道细菌将纤维代谢成短链脂肪酸。虽然确切机制尚不清楚，但这些脂肪酸似乎改善了T细胞的存活和功能。它们"还能防止有害细菌，作为结肠内壁的营养，并似乎抑制炎症，"詹克说。
范登布林克实验室的微生物学家珍妮·帕雷德斯博士正在启动一项试验，她将提供饮食指导和高纤维餐，同时跟踪造血细胞移植接受者在医院通常停留的40天内以及回家后额外60天内吃下的每一口食物，此时他们仍面临移植物抗宿主病和其他并发症的高风险。
帕雷德斯表示，目标是更好地了解预防菌群失调所需的条件，并最终指导治疗。"我能预见这位患者对我们医院提供的食物会有什么反应吗？我能预见它对他们的微生物组和新陈代谢有什么影响吗？"
但这一雄心面临严峻障碍，首先是我们的微生物景观令人眼花缭乱的复杂性。肠道中不仅有几百种常见细菌物种，还有病毒和噬菌体。此外，弗雷德·哈钦森癌症中心的血液学家兼副教授阿尔明·拉希迪博士说，"即使你了解每种微生物的作用以及其中任意两种如何相互作用，你仍然无法预测如果你把三种放在一起会发生什么——更不用说把一百万种放在一起了。"
使难题倍增的是：细菌的行为和产生的代谢物会因存在的其他细菌、肠道状况和其他因素而不同，甚至是时间。"复杂性问题令人谦卑，"生物统计学家弗兰克尔说。"令人欣慰的是，我们在没有完整知识的情况下已经取得了显著进展。"
从"2号"获得提升
如果说有一种方法体现了复杂性和知识的相对原始状态，那就是粪便微生物组移植的使用。这涉及从健康人或对免疫治疗成功反应的患者那里获取纯化的粪便，并将混合物——通常以药丸形式——给予新患者。
拉希迪正在分析一项研究的数据，该研究中接受造血细胞移植的患者首先用粪便微生物组移植进行预处理。明尼苏达州的一家公司收集了健康捐赠者的粪便，然后筛选危险病原体和与抗生素抗性相关的基因。该材料被过滤成浓缩和纯化形式并放入胶囊中。总共157名患者接受了这种微生物混合物或安慰剂。
在早期研究中，拉希迪的团队发现移植确实纠正了菌群失调，但没有改变感染风险。"尽管我喜欢[粪便移植]在修复微生物组方面有效，但我有点困扰于我不理解这如何发生，"他说。
较不复杂的粪便移植早在公元四世纪的中国就有报道。在过去十年中，它们越来越多地用于治疗严重的、危及生命的结肠炎症。这种麻烦的常见原因是艰难梭菌细菌感染，如果抗生素清除竞争物种，这种细菌可能会泛滥结肠。
仅在过去几年中，至少启动了40项癌症试验，测试粪便微生物组移植的各种版本。"我们知道，出现与免疫治疗相关毒性的患者与没有出现毒性的患者相比，具有独特的微生物组组成，"埃尔克里夫说。"想法是，如果我们能用类似于健康捐赠者的微生物组替换他们的微生物组，我们可能能够治愈问题的根源，并希望让他们重新接受免疫治疗。"
这项工作包括一些显著的成功。当他们将免疫治疗与来自健康志愿者的粪便移植结合时，埃尔克里夫和她在CHUM微生物组中心的同事们将对治疗有反应的肺癌患者数量翻了一番，并在黑色素瘤上取得了类似的结果。该研究发表在《自然医学》杂志上。
使用健康捐赠者有助于规避粪便移植的一个潜在严重限制。其他引人注目的试验发现了令人印象深刻的益处，但仅在使用来自单一"超级捐赠者"的材料时：一位先前对治疗表现出强烈反应的癌症幸存者。除了明显扩大规模的挑战外，还有一些例子中，特定的不良事件与来自单一捐赠者的特定细菌相关。
除了学术研究外，几家商业实体正在开发或改进粪便移植的版本。首个获得美国食品药品监督管理局批准的产品是费林制药的Rebyota，旨在治疗艰难梭菌感染。Seres Pharmaceuticals（范登布林克有财务利益）已获得FDA快速通道指定，以开发一种旨在减少接受造血细胞移植患者感染和移植物抗宿主病的产品。
在第三家公司Kanvas Biosciences，两个最先进的产品都是首席执行官兼联合创始人马修·程博士描述的"合成粪便移植"，但存在明显差异。一个模仿来自"超级捐赠者"的粪便样本，这位前MD安德森患者通过免疫治疗完全逆转了晚期癌症；第二个使用模仿从未患过癌症的健康捐赠者中发现的混合物。第一个产品包含145种细菌，第二个"约50种"，根据程的说法。令人惊讶的是，他说，"两个产品中没有一个菌株重叠。"
帕尔认为，粪便移植不是长期解决方案，而是帮助临床医生了解微生物组哪些方面最有价值的手段。"我们真正需要了解的是，在[粪便移植]的组成中，是什么特定元素在驱动反应。"
他正在帮助领导的晚期益生菌研究是一种更简单的方法，使用单一成分。其他寻求招募微生物组来对抗癌症的单一成分干预措施利用山羊奶、土豆淀粉和南美浆果camu-camu。埃尔克里夫在蒙特利尔的团队进行的一项小型研究表明，后者提取物与免疫治疗结合，帮助了黑色素瘤和肺癌患者。
尽管对这些可能性感到兴奋，帕尔警告不要超越证据。"自从我们开始发表结果以来，我知道很多患者一直在服用这些补充剂，"他谈到CBM588和其他益生菌时说。"但我真的敦促他们等待临床试验的数据出来。我知道这真的很难做到，但我正试图以我们对先进[药物]同样的严谨来看待CBM588，以及这类中的所有药物。"
与此同时，未解答的问题并没有阻止希望之城改变其住院食物服务菜单，运行季度食品储藏室或种植花园，患者和工作人员可以在那里采摘新鲜蔬菜。
范登布林克很哲学。
"我们正在尝试将饮食变成一种药物，"他说。"但我们才刚刚开始学习如何操控它。"
【全文结束】