背景：持续的神经激素激活是心力衰竭（HF）中不良重塑和疾病进展的关键驱动因素。钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2is）在HF中具有强大的肾脏保护作用；然而，这些益处是否涉及对肾神经激素活性的调节尚不清楚。我们假设，SGLT2i在HF中介导的肾保护作用与过度肾神经激素激活的减弱有关。
方法：将心肌梗死诱导的HF雄性大鼠和假手术对照大鼠分别喂食标准饲料或含恩格列净（EMPA，300 mg/kg）的饲料，持续四周，随后评估肾脏炎症和神经激素标志物。并行体外研究，在THP-1巨噬细胞和HK-2近端肾小管细胞中评估EMPA对去甲肾上腺素（NE）依赖性肾小管炎症信号传导的直接作用。
结果：HF大鼠的肾皮质肾素基因表达和血管紧张素II浓度升高，EMPA对其无影响。相反，EMPA使HF大鼠中升高的尿NE排泄和肾皮质NE含量恢复正常。鉴于交感神经过度活跃的炎症作用，我们评估了肾巨噬细胞极化。EMPA处理的HF大鼠显示促炎标志物（Tnf、Ccr2、Nos2、Il-6）表达降低，而与修复性巨噬细胞表型相关的标志物（Arg1、Mrc1、CD163）表达增加，肾脏切片中CD206⁺巨噬细胞数量增多。虽然EMPA在体外不直接改变THP-1巨噬细胞的激活，但它显著降低了NE诱导的HK-2人近端肾小管上皮细胞中SGLT2表达和白细胞介素-6（IL-6）的释放。
结论：这些发现支持一个模型，即SGLT2抑制剂通过抑制肾交感神经过度活跃，独立于肾内肾素-血管紧张素系统，从而破坏适应不良的肾神经-上皮-免疫轴并促进修复性巨噬细胞表型，在HF中发挥肾保护作用。
新发现是什么？
- 本研究确定了恩格列净在心力衰竭中发挥肾保护作用的肾神经-上皮-免疫轴。
- 恩格列净降低心力衰竭中肾皮质和尿中去甲肾上腺素水平，而不改变肾内肾素-血管紧张素系统活性，揭示了SGLT2抑制的一个独特神经激素靶点。
- 这种交感神经抑制作用与肾巨噬细胞向修复性（M2）表型的转变相关，而总巨噬细胞数量未改变。
- 恩格列净阻断去甲肾上腺素诱导的SGLT2上调，限制近端肾小管葡萄糖重吸收和IL-6产生，将交感神经信号与肾脏炎症联系起来。
临床意义是什么？
- 我们的发现为SGLT2抑制剂在心力衰竭中超越传统RAS导向疗法的附加心肾益处提供了机制基础。
- 靶向肾交感神经驱动的炎症可能有助于保护肾功能并减缓心肾综合征的进展。
- 抑制肾神经炎症通路可能有助于解释SGLT2抑制剂在包括非糖尿病患者在内的各种心力衰竭表型中早期和持续获益的原因。
竞争利益声明：作者声明无竞争利益。
非标准缩写与缩略词
EMPA：恩格列净
HF：心力衰竭
NE：去甲肾上腺素
RAS：肾素-血管紧张素系统
SGLT2is：SGLT2抑制剂
SNS：交感神经系统
基金信息声明
圣保罗研究基金会（FAPESP），资助号2021/14534-3
巴西国家科学技术发展委员会（CNPq），资助号304666/2022-0
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