1. 背景
阿尔茨海默病（AD）作为最常见的痴呆形式，在当今时代带来了突出的医疗保健挑战，伴随着广泛的社会、经济和个人负担，因此开发预防策略对于延缓疾病发作或减缓疾病进展至关重要。通过多种可改变的风险因素（如高血压、肥胖和缺乏运动）可以实现阿尔茨海默病的延缓或预防。饮食改变可以影响许多这些可改变的风险因素。痴呆预防的饮食建议需要基于强有力的科学证据，目前尚不清楚饮食模式的特定组成部分（如低钠）在神经保护特性方面是否比其他成分更为关键。
钠在许多重要生理功能中发挥作用，并与维持体液平衡密不可分。除了食盐外，许多食物天然含有钠（如肉类、乳制品以及芹菜和甜菜等蔬菜），而其他食物则含有在加工和制备过程中添加的盐（如加工肉类、罐头食品、酱料和调味品、冷冻餐、早餐谷物和快餐）。高盐消费一直与心血管事件风险增加相关，并在高血压的发病机制中起主要作用，通过减少盐摄入降低血压是降低心血管风险最具成本效益的方法之一。
最近的证据表明高钠摄入与认知障碍的发展相关。虽然高钠摄入众所周知会增加血压和心血管风险，这反过来可能导致认知下降，但新兴证据表明存在额外的神经生物学机制。高钠摄入可能独立于全身血压，促进神经炎症、内皮功能障碍和脑灌注受损。临床前研究表明，过量的膳食钠可以激活促炎通路，包括T辅助17细胞扩张和白细胞介素-17A信号传导，导致血脑屏障破坏和认知障碍。相反，较低的钠摄入与改善的内皮和神经血管功能、减少的炎症负担以及保存的认知相关。这些发现为钠摄入在认知下降中的直接作用提供了生物学合理性，超出了其对血管健康的影响。特别是，啮齿类动物研究已经证明，高盐饮食与海马依赖性空间记忆任务（包括莫里斯水迷宫）的受损表现相关。
然而，关于高钠摄入与人类认知障碍之间关联的证据似乎不太一致。在一项系统性综述中，Mohan等人得出结论，有证据表明高盐摄入与认知不良相关。然而，研究结果混杂，可能是由于方法学质量差，以及异质的饮食、分析和认知评估方法。
现有文献通过探索痴呆风险中的性别差异拓宽了痴呆知识的范围，许多研究得出结论，女性比男性具有更高的痴呆风险。可能的解释包括寿命（女性寿命更长）、社会经济因素（女性获取医疗保健和教育的机会有限）、激素差异（女性绝经后雌激素水平下降）和遗传因素。Gong等人在一项涵盖六大洲21个队列、包括289,850名参与者的大型研究中发现，在低收入和中低收入国家，女性的痴呆发病率高于男性。研究表明，男性盐摄入量显著高于女性，尽管盐摄入对认知下降影响的性别特异性差异尚未得到广泛分析。
本研究的目的是调查膳食钠摄入与认知功能正常的澳大利亚老年人在多种认知领域中认知下降之间的关系，这些参与者来自更大的澳大利亚成像、生物标志物和生活方式（AIBL）老龄化研究。目前混杂和矛盾的结果，可能是由于饮食评估方法、人群特征、随访持续时间和对关键协变量（如血压、性别或载脂蛋白E（APOE）状态）的调整方面的差异，凸显了进一步研究膳食钠摄入与认知下降之间关系的必要性。
2. 方法
2.1. 参与者
本报告描述了来自AIBL研究的1208名在基线时完成维多利亚癌症委员会食物频率问卷（CCVFFQ）的参与者的数据。
所有AIBL参与者在基线时年龄均在60岁及以上；排除标准包括双相情感障碍、精神分裂症、非AD痴呆、近期癌症（基底细胞皮肤癌除外）、帕金森病、胰岛素依赖型糖尿病、症状性中风、未控制的糖尿病和过量饮酒（女性每天超过两标准饮品，男性超过四标准饮品）。有关招募、评估、纳入和排除标准的更多详细信息已在其他地方详细描述。对于本分析，仅包括认知功能正常的参与者。AIBL研究获得了Austin Health、St Vincent's Health、Hollywood Private Hospital（现为Ramsay Health Care）和Edith Cowan University机构伦理委员会的批准。在进行任何与研究相关的程序之前，从每位参与者处获得书面知情同意。
2.2. 认知评估
根据标准协议（在其他地方有描述），在基线和四个额外的时间点（相隔18个月）对一组经过充分验证的综合神经心理学评估措施进行了管理。该评估工具评估了六个认知领域（情节回忆、识别、执行功能、语言、注意力和AIBL前临床阿尔茨海默认知综合评分（PACC））。为每个认知领域计算综合评分，首先将个体测量的原始分数转换为整个样本的Z分数，然后对相关测量的Z分数进行平均，以计算该领域的单一综合评分。神经心理学测试根据分配给认知领域的AIBL研究中涉及的神经心理学家、心理学家和神经科医生的共识进行分配。
2.3. 基因分型
DNA使用QIAamp DNA血液旋转柱试剂盒（Qiagen，美国加利福尼亚州瓦伦西亚）从全血样本中提取，如前所述。参与者载脂蛋白E（APOE）基因型使用TaqMan®基因分型测定法（Life Technologies，美国）使用Quant-StudioTM 12k Flex Real-Time-PCR系统（Applied BiosystemsTM，美国）确定，如前所述。数据分析中包含的APOE携带状态定义为ε4等位基因的存在（一个或两个拷贝）或缺失（零拷贝）。
2.4. 钠摄入量
74项自填半定量CCVFFQ评估了过去12个月内通常的日常食物和饮料摄入。参与者报告每个食物项目的标准份量消耗频率，回答选项从很少或从不到每天多次。CCVFFQ之前已通过澳大利亚成年人的7天称重食物记录进行验证。通过将每个食物项目报告的消耗频率乘以其相应的钠含量（源自澳大利亚1995年营养表（NUTTAB95）），并对所有项目求和，估算膳食钠摄入量，得到每日总钠摄入量。营养分析由维多利亚癌症委员会（维多利亚州卡尔顿）使用标准营养计算程序进行。估计的钠摄入量反映了问卷中捕获的食物和饮料中的钠，不包括餐桌上或烹饪过程中添加的随意盐。参与者极端能量值被移除（男性<800或>4000千卡/天，女性<500或>3500千卡/天）。
2.5. 统计分析
所有统计分析均使用Windows版R 4.3.2进行。p值小于或等于0.05确定为显著结果。
提供了整个队列和按性别分层的描述性统计数据。根据需要进行独立样本t检验和卡方（χ2）分析以评估组间差异。
使用链方程的多重插补用于为86名参与者的BMI值、246名参与者的收缩压和247名参与者的舒张压提供数据。观察到插补数据的分布与初始数据相当，因此我们认为插补值可以接受用于后续分析。
通过比较各种模型的AIC分数，赤池信息准则（AIC）确定了模型选择过程中的最佳模型配置。通过识别包括协变量性别、年龄、APOE ε4等位基因携带状态和教育年限（≤12年与>12年）在内的最佳拟合模型。
进行了一系列线性混合模型（LMM）分析（使用最大似然估计和非结构化协方差矩阵），以检验基线钠摄入量、时间（基线、18、36、54和72个月随访）与认知变化之间的关系。将基线钠摄入量、时间、性别、APOE ε4等位基因携带状态和教育年限（≤12年或>12年）作为固定因素；参与者作为随机因素；年龄作为协变量；认知综合评分为因变量。
为了正式测试纵向轨迹是否因性别或APOE状态而异，模型重新运行，包括性别×时间点和随后的APOE×时间点交互作用。然后在按性别和APOE状态分层后重复分析。
作为敏感性分析，运行了血压调整模型（分别和组合输入舒张压和收缩压）。作为探索性分析，参与者还根据基线高血压状态（正常血压或高血压（定义为收缩压≥140 mmHg和/或舒张压≥90 mmHg和/或抗高血压药物使用））进行分层，并在每个亚组内检查高钠摄入与低钠摄入（使用中位数作为截点）与认知结果之间的关联。
为校正多重比较，采用错误发现率（FDR）。包括交互作用项以测试性别或APOE状态对效应的修饰作用的模型数量有限，预先指定，并用于指导模型结构，而非支持实质性主张，因此未进行FDR调整。
3. 结果
3.1. 描述性统计
该队列包括1208名基线时认知功能正常的参与者（41%为男性），平均年龄为70.87±6.79岁。近28%是APOE ε4等位基因携带者。女性比男性年轻（p=0.041），她们≤12年教育的比例低于男性（p=0.010），并且她们的舒张压较低（p=0.003）。女性在多个认知领域（包括情节回忆、识别、执行功能和AIBL PACC评分）的表现优于男性（均p<0.001）。女性的钠摄入量低于男性（p<0.001）。
在疾病进展方面，到第5时间点，共有55名参与者进展为认知障碍或痴呆；6人符合阿尔茨海默病标准，49人符合轻度认知障碍标准。
3.2. 线性混合模型结果
在线性混合模型中，分析整个队列的钠摄入与认知下降时未观察到关联。
在正式测试纵向轨迹是否因性别或APOE状态而异的模型中，至少在其中一个认知领域观察到性别×时间点（p=0.026）和APOE×时间点交互作用项（p<0.001和p=0.046）的显著交互作用，表明纵向轨迹因性别和APOE ε4携带状态而异。因此，随后的分析相应地进行了分层以表征这些效应。男性基线钠摄入量与情节回忆认知综合变化之间存在负相关（β=-0.0000201；FDR调整后的p值=0.044），这意味着基线时钠摄入量较高的男性在72个月内情节回忆下降更快。作为图形表示，仅展示了72个月内情节回忆认知综合随钠摄入三分位数的变化。
在分析钠摄入与认知下降时，女性中未观察到关联。在分析钠摄入与认知下降时，APOE ε4等位基因携带者或非携带者中均未观察到关联。在包括血压作为协变量的敏感性分析中，钠摄入与认知结果之间的关联仍然具有统计学意义且幅度相似。在按基线高血压状态分层的探索性分析中，基线时较高钠摄入与72个月内情节回忆下降更快的关联在低钠摄入的正常血压参与者中明显，而在高血压参与者或高钠摄入的正常血压参与者中未观察到显著关联。
4. 讨论
本研究的目的是调查膳食钠摄入与多种认知领域中认知下降之间的关系。
在整个队列中未观察到关联；然而，观察到男性基线钠摄入与情节回忆认知综合变化之间存在负相关，这意味着基线时钠摄入较高的男性在72个月内情节回忆下降更快。在分析钠摄入与认知下降时，女性中未观察到关联。
虽然当前研究中的男性确实比女性消耗了显著更多的钠，这可能直接解释为什么仅在男性中观察到关联，但这种性别差异也可能是由于我们队列中男性具有显著更高的舒张压。高血压是心血管疾病和认知下降公认的危险因素，对全身血管（包括大脑中的血管）产生有害影响。随着时间的推移，持续施加在血管上的压力可导致血管重塑，削弱血管完整性并减少流向关键脑区域的血流。这种受损的血液供应可加速认知下降并增加发展神经退行性疾病的風險。钠在血压调节中起关键作用，特别是其影响体内液体平衡的能力。高钠摄入促进水分滞留，增加总血容量。这种血容量的增加随后可提高血压，特别是在舒张期。舒张期期间施加的较高压力可对血管造成额外压力，可能加剧现有高血压的影响。然而，调整收缩压和舒张压的敏感性分析——分别和联合——并未显著改变钠摄入与认知结果之间观察到的关联。这表明虽然血压可能有助于观察到的性别差异，但它并不能完全解释男性中较高钠摄入与较差认知表现之间的关系。这些发现提出了非血管通路或钠相关效应的性别特异性易感性也可能发挥作用的可能性，值得进一步研究。
情节记忆受损被认为是阿尔茨海默病的标志，在疾病进展早期发生；这可能是我们在情节回忆认知领域观察到结果而在分析的其他领域未观察到关联的一个解释。此外，情节记忆高度依赖于海马和其他内侧颞叶区域。这些区域特别容易受到血流和血管健康变化的影响。高血压，特别是如果导致微血管损伤，可能损害海马的功能，这对编码和检索情节记忆至关重要。由于高钠摄入导致血压升高，大脑中的血管损伤可能主要影响最依赖血管供应敏感区域的认知过程，如情节回忆。然而，众所周知，在血管认知障碍中，微血管损伤通常更显著地影响执行功能，而非特定的记忆。
我们观察到与情节记忆相关的替代可能机制包括高钠摄入诱导特定于区域的神经炎症和氧化应激，特别是在对记忆处理至关重要的边缘结构中。海马特别容易受到炎症和代谢应激的影响，因其高突触可塑性、密集的微血管网络以及对氧化损伤的敏感性。实验研究表明，过量的膳食钠可以损害内皮一氧化氮信号传导，破坏血脑屏障完整性，并改变神经血管单元功能，导致脑灌注减少和神经元功能受损。这种神经血管单元功能障碍可能优先影响海马依赖性记忆回路，然后产生更普遍的与先进血管病理相关的执行缺陷。需要结合神经影像和血管及炎症过程生物标志物的未来研究来澄清这些机制。
在探索性分析中，仅在低钠摄入的正常血压参与者中观察到基线钠摄入与情节回忆认知综合变化之间的负相关，这可能表明钠相关认知易感性因基线血管状态而异；然而，亚组分析是探索性的，可能受到统计功效降低或高血压诊断后行为变化的影响。需要进一步研究以确认钠摄入是否在不同血管风险分层中产生不同的影响。
先前关于钠摄入影响的研究结果混杂；我们的结果部分同意Liu等人的研究，他们观察到轻度盐摄入组的认知障碍风险比低盐摄入组增加75%，中度盐摄入组比低盐摄入组增加180%，高盐摄入组比低盐摄入组增加330%。他们的队列包括2041名年龄≥60岁的中国社区居民，随访11.4±2.0年。一项针对1787名成年人（完成研究时年龄46-77岁）的前瞻性研究发现，"通常"在餐中加盐与更差的流体智力测试（FIT）分数相关，但仅限于具有包括阿尔茨海默病家族史（母亲或父亲）和APOE ε4等位基因存在在内的遗传风险因素的人。相反，一项针对1194名老年人（平均年龄74±3岁）的纵向研究发现，基线时较高的钠摄入并不能预测在6.9±0.1年的随访期间认知下降的风险更大。
当前研究有一些局限性需要注意。首先，本研究中收集的饮食钠数据基于自我报告措施，要求参与者提供过去一年食物摄入的估计，这可能存在一定程度的误估。其次，钠摄入仅在基线时收集，可能在研究过程中发生变化，然而盐摄入已被证明在时间上相对一致。第三，留在研究中接受所有评估的参与者可能更有可能认知功能正常，因为自我观察认知问题的参与者可能因拒绝面对潜在诊断而拒绝进一步评估。在认知水平范围更广的队列中可能观察到更大的影响。最后，需要注意的是，我们的队列绝大多数是高加索人，因此对其他人群的类似效应的推断可能有限。尽管如此，当前研究是少数利用特征明确的队列来研究人类膳食钠摄入与认知功能之间关系的研究之一。
总体而言，我们的发现为钠摄入与认知功能之间的关联提供了探索性证据。然而，需要进一步研究以阐明这种关联背后的机制，以指导预防痴呆的饮食建议。动物研究表明，高钠摄入通过增加tau的过度磷酸化和聚集与认知障碍相关，表明tau在高钠摄入与认知障碍之间的关联中起作用。因此，未来研究可以调查高钠摄入是否与认知障碍相关，以及这种关系是否由tau增加介导。此外，添加24小时尿钠水平将增强研究结果及其解释。
Funding sources（资金来源）：
AIBL研究（www.AIBL.csiro.au）是Austin Health、CSIRO、Edith Cowan University、Florey研究所（墨尔本大学）和国家老龄化研究所之间的联盟。该研究获得了阿尔茨海默病协会（美国）、阿尔茨海默病药物发现基金会、匿名基金会、科学和工业赠款基金、痴呆协作研究中心、维多利亚州政府运营基础设施支持计划、澳大利亚阿尔茨海默病研究基金会、国家健康和医学研究委员会（NHMRC）和Yulgilbar基金会的部分财政支持。许多商业互动支持了数据收集和分析。Sir Charles Gairdner Hospital、Cogstate Ltd、Hollywood Private Hospital、墨尔本大学和St Vincent's Hospital也提供了实物支持。SRRS获得了NHMRC研究员资助（GNT1197315）。
CRediT作者贡献声明：
Sohrabi Hamid：撰写-审阅和编辑。Kevin Taddei：撰写-审阅和编辑。Rainey-Smith Stephanie：撰写-审阅和编辑，可视化。Hilal Salim Said Al Shamsi：撰写-审阅和编辑，正式分析。Gardener Samantha：撰写-原始草稿，监督，项目管理，方法学，数据整理，概念化。Masters Colin：撰写-审阅和编辑，项目管理，调查。Martins Ralph：撰写-审阅和编辑，资源，项目管理，调查。Francisca Chuwa：撰写-原始草稿，数据整理。
利益冲突声明：
H.R.S.和R.N.M.报告担任澳大利亚SMarT Minds WA的董事。H.R.S.和R.N.M.曾获得或正在获得来自包括Alector、Alnylam Pharmaceuticals、CWEK Pty Ltd和Biogen pharmaceuticals在内的制药和营养品公司的个人报销或研究支持。所有其他合著者报告无利益冲突。
致谢：
作者感谢AIBL研究的参与者及其家人，并感谢他们对阿尔茨海默病研究的持续支持。
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