近期发表在《自然》杂志上的一项研究中，华盛顿大学的研究人员调查了饮食中的果糖如何通过涉及肝脏的代谢机制间接促进肿瘤生长。研究结果表明，缺乏直接代谢果糖能力的癌细胞从肝脏代谢果糖产生的脂质中受益。这一过程揭示了一种新的器官间营养转移，对肿瘤发展至关重要，并暗示了潜在的治疗靶点。
背景
癌细胞已知会大量利用葡萄糖作为能量和生长的来源，这种现象被称为瓦尔堡效应。最近的研究突显了果糖在肿瘤生长中的潜在作用。果糖是一种天然存在的糖，其代谢方式与葡萄糖不同，主要由肝脏处理。高果糖玉米糖浆在加工食品中的广泛使用导致了饮食中果糖摄入量的增加，这引发了对其对健康影响的诸多担忧，包括癌症进展。
与葡萄糖不同，果糖代谢需要特定的酶，而这些酶在大多数癌细胞中并不常见，这表明果糖在肿瘤发展中起着间接作用。正常器官与肿瘤之间的代谢交流，如肝脏与癌细胞之间的营养交换，正在成为癌症生物学中的一个关键因素。然而，果糖支持肿瘤生长的具体机制尚不清楚，需要进一步探索癌症代谢中的器官间相互作用。
研究方法
本研究利用了多种实验系统，包括斑马鱼和小鼠模型，探讨了饮食中的果糖如何影响肿瘤生长。研究人员使用了携带黑色素瘤相关突变的斑马鱼和植入癌细胞的小鼠来监测高果糖饮食下的肿瘤生长。此外，还进行了体外实验，将标记的果糖培养癌细胞系，以评估其代谢果糖的能力。同时，还进行了共培养实验，将癌细胞与肝细胞配对，以评估肝脏代谢在支持肿瘤生长中的作用。
研究使用了多种分析技术，包括液相色谱-质谱（LC-MS），以鉴定肝脏中由果糖衍生的关键代谢物，并追踪其被癌细胞吸收的情况。研究人员还抑制了酮己糖激酶-C（KHK-C），这是一种在肝脏中代谢果糖的关键酶，以观察肿瘤进展的变化。此外，脂质分析显示，溶血磷脂酰胆碱（LPCs）水平增加，这是一种癌细胞用于构建膜的脂质。直接用LPCs处理的小鼠或基因改造以增强LPC生产的鼠表现出加速的肿瘤生长。相反，抑制癌细胞利用LPCs显著减少了其增殖和肿瘤大小。
研究还包括了葡萄糖和果糖代谢途径的比较评估，以突出果糖在肿瘤生长中的独特但间接的作用。总体而言，该研究结合了遗传、生化和饮食干预，揭示了肝脏如何将果糖转化为代谢物，间接促进肿瘤生长，并提供了对器官间代谢相互作用的全面理解。
主要发现
研究人员观察到，饮食中的果糖通过肝脏产生的代谢物间接增强了肿瘤生长。尽管癌细胞由于缺乏关键酶如KHK-C而无法有效代谢果糖，但肝脏将果糖转化为脂质，包括LPCs。这些LPCs进入血液并被肿瘤细胞吸收，转化为磷脂酰胆碱，这对于癌细胞增殖期间的膜生物合成至关重要。
使用斑马鱼和小鼠模型，研究人员还证明了高果糖饮食比对照饮食导致更快的肿瘤生长。喂食果糖的小鼠没有表现出体重增加或代谢紊乱，这进一步突显了果糖对肿瘤的特异性促进作用。
此外，抑制KHK-C降低了循环LPC水平，并显著阻碍了肿瘤生长，证实了该酶在果糖代谢和营养转移中的重要作用。脂质分析还显示，特别是含有18:1脂肪酸链的LPCs被肿瘤大量利用。直接补充这些脂质增加了动物模型中的肿瘤生长。相反，沉默溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶1（LPCAT1），该酶将LPCs转化为磷脂酰胆碱，抑制了癌细胞增殖和肿瘤扩展。这些实验确认了饮食中的果糖提高了血清LPC水平，强化了其在果糖-肿瘤生长途径中的中介作用。
结论
总体而言，该研究揭示了饮食中的果糖、肝脏代谢和肿瘤生长之间的重要联系。结果显示，果糖通过增加循环LPC水平间接支持癌细胞增殖，这些LPCs被肿瘤用于膜生物合成。研究还表明，果糖促进了肝脏衍生的脂质支持肿瘤生长的器官间代谢机制，这独立于癌细胞直接代谢果糖。这一发现强调了器官间营养转移在癌症进展中的重要性，并提示针对果糖代谢或其脂质中间产物可能提供新的策略，以抑制肿瘤生长而不直接影响全身代谢。
参考文献：
Fowle-Grider, R., Rowles III, J.L., Shen, I., Wang, Y., Schwaiger-Haber, M., Dunham, A.J., Jayachandran, K., Inkman, M., et al. 2024. Dietary fructose enhances tumour growth indirectly via inter-organ lipid transfer. Nature. doi: 10.1038/s41586-024-08258-3
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