专家强调风湿病学需“拥抱”治疗药物监测
治疗药物监测（TDM）似乎与风湿病学天然契合。临床上具有挑战性的风湿病患者通常接受多种昂贵、作用机制复杂的药物组合。实时了解这些药物如何发挥作用，对医生和患者都有益。然而，尽管TDM在风湿病学中的兴趣和益处日益增长，其实施仍面临诸多挑战。
哈佛医学院布莱根妇女医院的Jeffrey A. Sparks医学博士、理学硕士表示：“TDM在个性化生物制剂剂量和识别可能干扰疗效并引起副作用的中和抗体方面潜力巨大，但实施起来困难重重。”
挪威奥斯陆Diakonhjemmet医院风湿病学高级顾问医生Eirik Klami Kristianslund医学博士、哲学博士指出，个性化给药的基本原理是，即使使用相同剂量，患者之间生物制剂的血药浓度也存在巨大差异。他说：“血药浓度与药物的临床效果相关。通过TDM，调整药物剂量以维持血药浓度在治疗范围内。”
然而，Kristianslund表示，对于最常用的TNF抑制剂（如英夫利西单抗和阿达木单抗），治疗范围已明确，但应用于其他药物类别时，情况就不那么清晰了。此外，风湿性自身免疫性疾病带来的临床挑战使这一等式更加复杂。
与欧洲相比，美国在TDM方面总体上落后。专家认为，了解欧洲经验有助于打破美国国内的障碍，将TDM引入更多风湿病诊所。尽管研究尚未充分定义每种药物和患者群体的血清监测参数，但在疾病和药物组合（如炎症性肠病相关关节炎中的英夫利西单抗、狼疮中的羟氯喹）中，强有力的数据可能揭示如何优化治疗。
解决狼疮中的“主要问题”
在2025年发表于《关节炎与风湿病学》的一篇论文中，耶鲁大学狼疮临床研究主任、狼疮项目联合主任Shivani Garg医学博士、哲学博士及其同事对系统性红斑狼疮国际协作诊所研究的患者进行了观察性研究，旨在确定与毒性相关的羟氯喹血药浓度上限，以指导常规监测。Garg说：“该研究分析了超过1224名患者，以确定平衡疗效和安全性的羟氯喹血药浓度最佳区间。”结果显示最佳治疗窗口在750 ng/mL至1150 ng/mL之间。Garg将1150 ng/mL上限描述为“毒性阈值”。“这些浓度与毒性（尤其是视网膜毒性）风险增加2.1倍相关，且未提供额外的疾病活动控制益处。”进一步数据显示，慢性肾病3期或以上的患者发生羟氯喹相关毒性的可能性是普通患者的2.3倍，可能是因为药物清除率降低。Garg说：“这对TDM的意义在于，它将对话从单纯检查依从性（是否服药）转变为‘考虑到患者的肾功能、吸收和代谢，这是否是正确的剂量？’它提供了第一个具体证据，表明超过某一阈值的浓度无益、超治疗，且可能带来毒性风险，因此有必要将羟氯喹血药浓度监测作为安全工具，补充眼科检查。”
对于Sparks来说，羟氯喹浓度因其广泛适用性而成为明确目标。“羟氯喹浓度监测也有吸引力，因为这是一种非常重要的药物。监测羟氯喹浓度可能提高依从性，并有助于根据剂量调整，而非仅基于体重。”
约翰霍普金斯大学医学院医学教授、狼疮中心主任Michelle Petri医学博士、公共卫生硕士表示，Garg及其同事的研究具有广泛普适性，并重复了她自己团队在单中心研究中获得的结果。“监测羟氯喹不仅对毒性有益，对依从性也有益，而依从性是系统性红斑狼疮中的主要问题。”Petri认为，眼科专家也应意识到监测该患者群体羟氯喹的重要性。她指出，眼科学和风湿病学的指南制定者应重视这些数据。“眼科指南再次忽视了羟氯喹全血浓度，忽略了大量文章和荟萃分析的支持。美国风湿病学会（ACR）应展现骨气，推动系统性红斑狼疮治疗的科学发展，最终强烈支持全血浓度监测。”Petri补充说：“许多实验室——不仅霍普金斯，还有Exagen、LabCorp和Quest——都提供羟氯喹全血浓度检测。可及性不是问题。”组织最终是否会达成一致仍有待观察。与此同时，Petri敦促风湿病学界的领导者更积极地倡导TDM在该专科中的应用。“我不明白为什么ACR没有成为TDM的坚定支持者。其他专科，包括消化科和神经科，已广泛使用。监测有成本，但让患者使用错误剂量更糟。此外，还要考虑不必要的升级到昂贵的生物制剂，以及因患者未服用治疗剂量的羟氯喹而导致狼疮发作住院的费用。”
除了羟氯喹，霉酚酸（MPA）也可能是狼疮TDM的一个有前景的方向。Garg及其同事2026年3月9日发表在《关节炎护理与研究》上的一项研究，考察了与系统性红斑狼疮（非肾脏）患者改善结局和安全性相关的MPA浓度治疗范围。他们的系统综述和荟萃分析发现，MPA AUC0-12达到30-35 mg·h/L或谷浓度达到1.5 mg/L时可见临床应答。研究人员指出，这些阈值与系统性红斑狼疮总体临床应答的几率提高12倍相关，非肾脏疾病患者应答几率提高15倍。Garg说：“早期证据凸显了在狼疮和狼疮肾炎中测量MPA浓度的临床价值。保持在治疗范围内不仅有助于避免降低耐受性/依从性的副作用（如胃部不适和腹泻），还能使严重狼疮（包括狼疮肾炎）获得阳性临床应答的可能性提高12倍。未来，我们需要更多临床试验来验证TDM指导的给药，并解决对TDM‘炒作’的担忧。”她补充道：“我相信时机已到，我们正在提出正确的问题，以便从陈旧的‘一刀切’方法转向精准、个性化的给药。”
随着正在进行的研究进一步界定狼疮中TDM的参数，其他研究者希望阐明监测TNF抑制剂（如英夫利西单抗）如何优化炎症性肠病患者的治疗。
TDM可显著改善结局
2022年发表在《柳叶刀胃肠病学与肝病学》上的一篇关于TNF抑制剂TDM的重要论文，由贝斯以色列女执事医疗中心炎症性肠病中心及哈佛医学院的Konstantinos Papamichail医学博士、哲学博士和Adam Cheifetz医学博士撰写。Cheifetz说：“2022年论文的主要信息是，TDM可显著改善炎症性肠病的结局。支持TDM的最有力数据来自抗TNF治疗，其中药物浓度和抗药物抗体与临床缓解、内镜愈合和治疗持久性相关。我们强调，主动TDM有助于优化结局和剂量，最小化免疫原性，并防止继发性疗效丧失。”Sparks表示，许多TDM研究涉及英夫利西单抗，因为其免疫原性相对较高。“我个人认为监测英夫利西单抗浓度很有吸引力，因为它相对容易产生抗药物抗体，我希望在患者失去疗效或发生输液反应之前了解这一点。”
尽管炎症性肠病中英夫利西单抗TDM的数据令人鼓舞，但跨疾病范围的情况就不那么清晰了。挪威药物监测（NOR-DRUM B）随机对照试验招募了458名患有多种免疫介导炎症性疾病（包括炎症性肠病、类风湿关节炎、银屑病关节炎和强直性脊柱炎）的患者。结果于2021年由Diakonhjemmet医院风湿病门诊与研究的Silje W. Syversen医学博士及其同事发表在《美国医学会杂志》上，显示接受英夫利西单抗维持治疗并接受主动TDM的患者在52周时疾病恶化的概率低于标准治疗组。Syversen说：“TDM组中74%的患者实现了无发作的持续疾病控制，而标准治疗组仅56%达到这一结果。可能的解释是，低血药浓度随时间推移或抗药物抗体的产生导致继发性治疗失败。NOR-DRUM B试验的总体结论是，在维持治疗期间应考虑主动TDM。”同年由Syversen及其同事领导的同一项目（称为NOR-DRUM A试验）的另一组数据发表在《美国医学会杂志》上，显示英夫利西单抗的TDM未能改善患者群体的缓解率。Syversen说：“这表明在诱导期，所有患者都接受高剂量英夫利西
"这表明在诱导期，所有患者都接受高剂量英夫利西单抗，TDM并不增加额外价值。然而，TDM确实预防了输液反应。通过实施TDM，可以通过改变治疗来避免与抗药物抗体形成相关的不良事件，如输液反应。"
尽管Sparks表示对炎症性肠病中英夫利西单抗TDM的部分数据感到鼓舞，但他目前并不支持将该药物用于所有适应症的TDM。“目前尚不清楚英夫利西单抗的治疗剂量水平是否适用于该药物所治疗的所有疾病和表现。”
同样，并非所有用于治疗炎症性肠病的药物目前都需要TDM，Cheifetz说。“除了剂量-反应研究外，较新的炎症性肠病疗法（如维多珠单抗、乌司奴单抗和白细胞介素-23抑制剂）的临床数据较少。”
尽管当前数据存在模糊性，接受采访的专家表示，他们相信更多信息最终将带来有利于TDM的进一步证据。然而，他们也告诫不要将其视为万灵药。
“不是灵丹妙药”
“虽然益处明确，但TDM并非灵丹妙药，”Garg说。
一个问题涉及单次评估的可靠性以及潜在的误解风险，Garg说。“这就是我们所说的‘快照问题’。单次血样反映的是某个时间点的情况。距上次服药的时间、谷浓度或峰浓度等因素，如果未标准化，可能导致误解。解读浓度需要专业知识。低浓度可能由多种因素导致，包括依从性差、代谢快或存在抗体。‘是什么’并不总是能清楚说明‘为什么’。”
另一个障碍是靶位点浓度模糊，她说。“全身血药浓度提供了药物暴露的窗口，但对于器官特异性表现——如皮肤型狼疮、狼疮肾炎或类风湿关节炎——血液与组织浓度之间的相关性仍不清楚。我们需要进一步研究来确定血药浓度是否可靠地反映了药物向这些特定靶位点的递送。”
同时，任何医疗方法都适用的成本效益比也适用于TDM，Garg说。“尽管TDM通过预防发作长期节省费用，但检测的 upfront 成本可能给高免赔额计划下的患者带来负担。NOR-DRUM最近的一项研究表明，在挪威背景下TDM具有成本效益，但这需要在其他医疗体系中确认。”
根据Sparks的说法，美国医疗体系特别为TDM的推广带来了一些特定成本相关挑战，而这些挑战可能在许多欧洲国家不存在。“尽管个性化医学具有内在吸引力，但缺点包括可能由患者自付的费用。”
还有其他系统性障碍，包括需要建立新的工作流程来应对TDM结果，Sparks补充道。“此外，进行药物浓度检测的临床医生需要有一个系统来处理结果，这可能意味着重新安排输液、改变剂量并与患者协调。最后，提示疗效或毒性的浓度范围的准确性仍不明确，且可能因基础疾病和患者因素而差异很大。”
许多较新药物的暴露-反应数据不完整是风湿病学TDM的另一个局限性，Papamichail说。“我们看到的最大问题之一是缺乏数据以及解读抗药物抗体的可靠性。某些临床可用的检测方法倾向于过度报告临床上无意义的抗药物抗体。解读这些浓度时必须小心。患者的成本、周转时间以及不一致的保险覆盖范围是其他潜在障碍。”
考虑到所有这些障碍，仔细研究欧洲如何使用TDM可能有助于美国临床医生提高推广率。
欧洲趋势
在2023年1月发表于《风湿病年鉴》的一篇论文中，Krieckaert及其同事描述了欧洲抗风湿病联盟（EULAR）关于TDM的“考虑要点”。Krieckaert等人写道：“在风湿病学中，对生物制药TDM的兴趣正在增加，同时证据基础也在增长。用于TDM的已验证检测方法，包括测量生物制药血药浓度和抗药物抗体，正变得广泛可用。考虑要点强调了测量和解读生物制药血药浓度及抗药物抗体的潜在临床实用性，以及影响这些参数的因素，如剂量、给药间隔、体重、甲氨蝶呤联合治疗、疾病活动和治疗依从性。”
Papamichael提供了几个原因，说明为什么欧洲在风湿病学TDM方面似乎领先美国一步。“可能是由于更集中的医疗体系、更注重成本控制以及检测成本更低且可用性更高。”
鉴于这一趋势，Syversen及其同事撰写了一篇关于TDM的“现场笔记”文章，于2023年11月发表在ACR的《关节炎与风湿病学》上。该文章讨论了资源优化和血清药物浓度等主题。Syversen说：“至于为什么欧洲的推广率高于美国，可能由于不同因素，如传统、意见领袖、经济考虑和医疗组织。美国胃肠病学会长期以来就有TDM的建议，但风湿病学领域一直缺乏。”
挪威TDM的实际使用反映了其中一些趋势。在2024年发表于《英国医学杂志》的一篇指南论文中，Kawano-Dourado及其同事对炎症性肠病、炎性关节炎或银屑病患者在维持治疗期间静脉注射英夫利西单抗的主动TDM提出了弱推荐。他们还对阿达木单抗和其他生物制剂在维持治疗期间的主动TDM提出了弱推荐，以及对静脉注射英夫利西单抗、阿达木单抗和其他生物制剂在诱导期间的主动TDM提出了弱推荐。
“在挪威国内，通过参与NOR-DRUM试验，所有风湿病科室都引入了主动TDM。在《英国医学杂志》的‘TDM快速建议’发表后，我们发布了与之相符的国家指南，”Syversen说。
更多数据？
与此同时，在美国，缺乏纵向数据以及可能的临床医生惰性继续限制风湿病学中TDM的更新，Garg说。“存在一个重大的文化障碍，因为许多风湿病学家传统上接受的是严格的基于体重的剂量培训。因此，他们通常不习惯主要根据实验室值而不是临床症状或仅根据体重来调整剂量。”
Cheifetz同样强调了临床医生对TDM缺乏熟悉是推广的障碍。“除了抗TNF治疗外，缺乏标准化指南，以及样本时机和检测可用性相关的问题。在风湿病学中，采用较慢反映了相对较弱的证据基础、对抗TNF治疗的依赖较少，以及非TNF生物制剂的可用性更大。”
根据Garg的说法，还需要共同决策来改善TDM的推广。“使干预措施用户友好，并支持临床医生和患者进行决策至关重要。”
Garg补充说，TDM经常被误解为仅仅是监测依从性（即监督）的工具，而不是基于风险的剂量优化的临床指南。“为了克服这一点，我们必须开发共同决策工具，使临床医生和患者能够处理剂量调整、解决药理学问题，并最终改善治疗结果。”
最终，更多数据可能有助于克服这一障碍，Garg说。“要将TDM从研究兴趣转变为临床现实，我们需要剂量优化试验。我们需要不仅测量浓度，而且实际将患者随机分配至标准护理组与TDM指导组，并比较每组的结果和安全性。”
Papamichail也呼吁进行更多TDM研究，包括风湿病学和皮肤病学的研究。“此外，检测方法和抗药物抗体水平的标准化，以及治疗阈值的确定，对于增加TDM的使用非常重要。还需要进一步的真实世界研究和改进临床医生教育。”
然而，并非所有专家都认为更多数据是解决方案，至少在狼疮方面是这样。“我们不需要更多研究；我们已经有了我的前瞻性研究、多中心验证性研究，甚至还有支持在狼疮中监测羟氯喹浓度的荟萃分析。为什么还要进一步延迟将全血浓度纳入所有系统性红斑狼疮指南？我们需要在系统性红斑狼疮中拥抱TDM，不仅针对羟氯喹，还要针对我们的其他药物，也许还有一些生物制剂。让我们做正确的事情，”Petri说。
更多信息：
Adam Cheifetz医学博士，联系方式：acheifet@bidmc.harvard.edu
Shivani Garg医学博士、哲学博士，联系方式：shivani.garg@yale.edu
Eirik Klami Kristianslund医学博士、哲学博士，联系方式：EirikKlami.Kristianslund@diakonsyk.no
Konstantinos Papamichail医学博士、哲学博士，联系方式：kpapamic@bidmc.harvard.edu
Michelle Petri医学博士、公共卫生硕士，联系方式：mpetri@jhmi.edu
Jeffrey A. Sparks医学博士、理学硕士，联系方式：jsparks@bwh.harvard.edu
Silje W. Syversen医学博士，联系方式：SiljeW.Syversen@diakonsyk.no
来源/披露
来源：Healio采访
参考文献：
Garg S, et al. Arthritis Rheumatol. 2025;doi:10.1002/art.70010.
Krieckaert CL, et al. Ann Rheum Dis. 2023;doi:10.1136/annrheumdis-2022-222155.
Kawano-Dourado L, et al. BMJ. 2024;doi: 10.1136/bmj-2024-079830.
Papamichail K, et al. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2022;doi:10.1016/S2468-1253(21)00223-5.
Qamhieh Z, et al. Arthritis Care Res. 2026;doi:10.1002/acr.80035.
Syversen SW, et al. Arthritis Rheumatol. 2023;doi: 10.1002/art.42764.
Syversen SW, et al. JAMA. 2021;doi:10.1001/jama.2021.21316.
Syversen SW, et al. JAMA. 2021;doi:10.1001/jama.2021.4172.
披露：Papamichail报告收到Grifols、Prometheus Laboratories和Biosynex的讲课/演讲费；ProciseDx、Scipher Medicine Corporation和Celltrion Inc.的科学顾问委员会费；以及Prometheus Laboratories的咨询费。Petri报告收到Amgen、AnaptysBio、Annexon Bio、Arthros-FocusMedEd、AstraZeneca、Atara Biosciences、Aurinia、Autolus、Biocryst、Biogen、Boxer Capital、Cabaletta Bio、Caribou Biosciences、CTI Clinical Trial and Consulting Services、CVS Health、Escient Pharmaceuticals、Emergent Biosolutions、Exo Therapeutics、Gantibio、GlaxoSmithKline、iCell Gene Therapeutics、IQVIA、Idorsia Pharmaceuticals、Innovaderm Research、Kezar Life Sciences、Kira Pharmaceuticals、Eli Lilly、Merck EMD Serono、Nexstone Immunology、Nimbus Lakshmi、Novartis、PPD Development、Proviant、Regeneron、Sanofi、Seismic Therapeutic、Senti Biosciences、Sinomab Biosciences、Takeda、Tenet Medicines、TG Therapeutics、UCB、Worldwide Clinical Trials、Zydus的咨询费；以及AstraZeneca、Aurinia、Eli Lilly、Exagen、GlaxoSmithKline和Janssen的资助。Sparks报告收到Boehringer Ingelheim、Bristol Myers Squibb、Johnson & Johnson和Sonoma Biotherapeutics的研究支持；以及AbbVie、Amgen、Anaptys、AstraZeneca、Boehringer Ingelheim、Bristol Myers Squibb、Fresenius Kabi、Gilead、GlaxoSmithKline、Inova Diagnostics、Invivyd、Johnson & Johnson、Merck、MustangBio、Novartis、Optum、Pfizer、ReCor、Sana、Sobi和UCB的咨询费。Cheifetz、Garg、Kristianslund和Syversen报告无相关财务披露。
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