数百万人服用二甲双胍，这是一种用于降低血糖的2型糖尿病药物。这种“神奇药物”还被证明可以减缓癌症生长、改善COVID-19的治疗效果和减少炎症。但直到现在，科学家们一直无法确定该药物的具体作用机制。
一项新的西北大学医学院研究在小鼠中提供了直接证据，表明该药物通过干扰线粒体（常被称为细胞的“能量工厂”）可逆地切断细胞的能量供应，从而降低葡萄糖水平。
更具体地说，二甲双胍阻断了细胞能量生成机器的一部分，即线粒体复合物I。通过这种方式，该药物可以针对可能促进疾病进展的细胞，而不会对正常、健康的细胞造成显著伤害。
这项研究将于12月18日发表在《科学进展》杂志上。
“这项研究使我们对二甲双胍的工作原理有了更清晰的理解，”通讯作者Navdeep Chandel说，他是西北大学芬伯格医学院医学（肺病和重症监护）教授、Chan Zuckerberg Initiative的研究员和生物化学与分子遗传学教授。该研究的第一作者是Colleen Reczek，她是芬伯格医学院医学（肺病和重症监护医学）的研究助理教授。
“这项研究大大推进了我们对二甲双胍作用机制的理解。虽然数百万人服用二甲双胍，但其确切机制一直是个谜。这项研究帮助解释了二甲双胍通过干扰细胞内的线粒体来降低血糖水平。”
二甲双胍作为糖尿病治疗药物已有60多年的历史。这种相对便宜的药物源自法国绣球花植物中的化合物，是全球许多2型糖尿病患者的首选治疗药物，Chandel说。在美国，一些患者会将其与其他药物如新的糖尿病和减肥药物——司美格鲁肽（Ozempic或Mounjaro）一起使用。
科学家们对二甲双胍对细胞的影响有许多理论，但这些理论通常基于不同领域的研究，只能提供间接证据支持假设，Chandel说。
“每年都会提出一种新的机制，一个新的二甲双胍靶点，接下来几年人们会争论这些机制，但最终无法达成共识，”Chandel说。
由于二甲双胍需要转运蛋白才能进入细胞内部（线粒体所在的地方），因此它只影响少数几种细胞类型，主要是在肠道、肝脏和肾脏中。为了测试线粒体复合物I在降低葡萄糖水平中的作用，Reczek创建了转基因小鼠，这些小鼠表达了酵母酶（NDI1），该酶模拟线粒体复合物I但对二甲双胍抑制具有抗性。
他们比较了有无二甲双胍以及有无表达酵母NDI1蛋白的小鼠的血糖水平。对照组小鼠在接受二甲双胍后血糖水平降低。相比之下，表达NDI1的小鼠部分缓解了二甲双胍对血糖水平的降低，这表明二甲双胍通过靶向线粒体复合物I来降低血糖水平。
“表达NDI1的小鼠并不是完全抵抗其降血糖作用，这表明二甲双胍可能也在一定程度上靶向其他途径，但需要进一步研究，”Chandel说。
此前，Chandel团队曾使用NDI1证明，二甲双胍在表达二甲双胍转运蛋白的细胞中的抗癌作用也是由于抑制癌细胞中的线粒体复合物I。
此外，该研究的共同作者之一、芬伯格医学院医学系肺病和重症监护科主任Scott Budinger博士此前与Chandel合作证明，二甲双胍可以通过干扰线粒体复合物I来减少污染引起的炎症。
“我们认为，二甲双胍在降低血糖水平、减少炎症及其潜在的抗癌作用方面的多样化效应，部分可能是由于抑制线粒体复合物I，”Chandel说。“最终，其他人需要证实我们的观点，即抑制线粒体复合物I是一种统一机制，可以解释二甲双胍如何改善人类的健康寿命。”
来源：
西北大学
期刊参考：
Reczek, C. R., et al. (2024). Metformin targets mitochondrial complex I to lower blood glucose levels. Science Advances. doi.org/10.1126/sciadv.ads5466.
(全文结束)
