数以百万计的人服用二甲双胍（一种2型糖尿病药物）来降低血糖。这种“神奇药物”还被证明可以减缓癌症生长、改善COVID-19的治疗结果和减少炎症。然而，直到现在，科学家们一直无法确定该药物具体是如何起作用的。
一项由西北大学医学研究团队发表在《科学进展》上的新研究表明，在小鼠中，该药物通过可逆地干扰被称为细胞“能量工厂”的线粒体，从而切断细胞的能量供应，降低葡萄糖水平。
更具体地说，二甲双胍阻断了细胞能量生成机制的一部分，即线粒体复合物I。通过这种方式，该药物可以针对可能促进疾病进展的细胞，而不会对正常健康的细胞造成显著伤害。
西北大学医学院肺部和重症监护医学系的大卫·W·库格尔医学教授纳维德·S·昌德尔博士（Navdeep S. Chandel, PhD）是该研究的资深作者。该研究的第一作者是科琳·雷克兹博士（Colleen Reczek, PhD），她是西北大学医学院肺部和重症监护医学系的研究助理教授。
“这项研究使我们更清楚地了解了二甲双胍的工作原理，”昌德尔博士说，他同时也是生物化学和分子遗传学教授及陈扎克伯格倡议的调查员。“虽然数百万人服用二甲双胍，但其确切机制一直是个谜。这项研究帮助解释了二甲双胍通过干扰细胞内的线粒体来降低血糖。”
二甲双胍作为糖尿病治疗药物已有超过60年的历史。这种相对便宜的药物源自法国紫丁香植物中的化合物，是全球许多2型糖尿病患者的一线防御药物。在美国，一些患者会将其与其他药物如新型糖尿病和减肥药——索马鲁肽（如Ozempic或Mounjaro）一起使用。
科学家们对二甲双胍对细胞的影响有许多理论，但这些理论通常基于来自不同领域的研究，仅提供间接证据支持假设。
“每年都会出现新的机制和新的二甲双胍靶点，接下来几年人们会对此进行辩论，但未能达成共识，”昌德尔博士说，他还是西北大学罗伯特·H·卢里综合癌症中心的成员。
由于二甲双胍需要转运蛋白才能进入细胞内部（线粒体所在的区域），因此它只影响少数几种细胞类型，主要集中在肠道、肝脏和肾脏。为了测试线粒体复合物I在降低葡萄糖水平中的作用，雷克兹创建了经过基因工程改造的小鼠，这些小鼠表达了酵母酶（NDI1），该酶模仿线粒体复合物I，但对二甲双胍抑制具有抗性。
他们比较了有无二甲双胍和有无表达酵母NDI1蛋白的小鼠的血糖水平。结果显示，对照组小鼠在服用二甲双胍后血糖水平降低。相比之下，表达NDI1的小鼠减轻了二甲双胍对血糖水平的降低，这表明二甲双胍通过靶向线粒体复合物I来降低血糖水平。
“表达NDI1的小鼠并未完全抵抗其降糖效果，这表明二甲双胍可能也在一定程度上靶向其他途径，但需要进一步研究，”昌德尔博士说。
此前，昌德尔团队曾使用NDI1证明，二甲双胍在表达二甲双胍转运蛋白的细胞中，其抗癌效应也是由于抑制癌细胞中的线粒体复合物I。
此外，该研究的共同作者之一斯科特·布丁格博士（Scott Budinger, MD）——西北大学医学院肺部和重症监护医学系的厄内斯特·S·巴兹利教授及主任——此前与昌德尔合作，证明二甲双胍可以通过干扰线粒体复合物I来减少小鼠因污染引起的炎症。
“我们认为，二甲双胍在降低血糖水平、减少炎症及其潜在的抗癌效应方面的多样效应，部分可以通过抑制线粒体复合物I来解释，”昌德尔博士说。“最终，其他人将不得不验证我们关于线粒体复合物I抑制作为统一机制的观点，以解释二甲双胍如何改善人类的健康寿命。”
该论文得到了美国国立卫生研究院（资助编号R35CA197532、P01HL154998-03和P01AG049665）、美国心脏、肺和血液研究所（资助编号T32HL076139-11和T32HL076139-21）、西北大学肺部和重症监护医学系库格尔预博士奖学金、细胞和分子疾病基础（资助编号T32GM008061）、信号转导和癌症培训计划（资助编号T32CA070085）、格伦医学研究基金会衰老研究博士后奖学金（ZLS）、施密特科学学者（与罗德信托合作）以及辛普森·奎瑞数据科学奖学金的支持。
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