本文综述了注意缺陷多动障碍（ADHD）与长期脑健康之间联系的证据，重点关注兴奋剂药物和认知行为疗法（CBT）如何影响认知老化。ADHD涉及多巴胺信号失调，损害奖赏处理和执行控制，导致终身认知和行为挑战。大型流行病学研究表明，即使在考虑了精神共病后，ADHD成人患轻度认知障碍（MCI）和痴呆的发病率仍然较高。然而，接受兴奋剂药物治疗的个体并未显示出痴呆风险的增加，提示可能存在神经保护作用。在随机对照试验和荟萃分析中，联合使用兴奋剂药物和CBT的治疗方案在注意力、组织能力和情绪调节方面的改善效果持续优于任何一种单一疗法。这些发现支持了这样一种假设：同时针对多巴胺信号和行为调节的多种疗法不仅可能优化ADHD治疗，还可能降低晚年认知衰退的可能性。因此，整合药物和行为干预措施可能代表了一种促进全生命周期认知健康的可持续选择。
- 引言
注意缺陷多动障碍（ADHD）是一种以注意力不集中、多动和冲动为特征的神经发育障碍。它是儿童中最常见的疾病之一，影响着全球约5%至7%的儿童[1]，在美国3至17岁儿童中约占9.8%[2]。ADHD常常持续至成年。受影响的儿童经常经历学业困难，如成绩较低、留级率较高以及学习障碍[3]。他们还可能表现出行为问题，包括冲动的规则破坏、课堂扰乱以及社交困难，如同伴排斥、家庭冲突或自尊心低下[4]。
一个主要假设是ADHD源于多巴胺信号失调。神经影像学和遗传学研究一致地将该疾病与多巴胺转运体和受体可用性降低联系起来[5]。多巴胺是一种神经递质，在奖赏处理、动机以及执行功能（如注意力和工作记忆）中发挥核心作用。在典型的大脑中，多巴胺被释放到突触间隙并与突触后受体结合，强化导致积极结果的行为，并支持对目标导向任务的持续专注。当多巴胺信号减少时，无论是由于多巴胺合成减少、受体减少还是转运体活性过高，结果都会导致奖赏敏感性降低以及注意力和冲动控制调节受损。这种状态使得ADHD患者难以维持对延迟或重复任务的专注，导致注意力分散、坐立不安和冲动等症状。更广泛的神经生物学模型强调，多巴胺能和去甲肾上腺素能系统的功能障碍是ADHD病理生理学和治疗反应的核心[6]。
由于多巴胺信号减少被认为是ADHD的关键因素，目前的一线治疗包括增强多巴胺传递的兴奋剂药物。这些药物，包括哌甲酯和苯丙胺类化合物，主要通过阻断多巴胺和去甲肾上腺素的再摄取转运体，阻止这些神经递质被过快回收7。结果，多巴胺在突触间隙中停留更长时间，增加其突触可用性，并加强负责注意力、动机和抑制控制的神经回路中的连接。神经影像学研究表明，兴奋剂使用可恢复额纹状体通路（尤其是前额叶皮层和纹状体）的激活，这些区域对执行功能和基于奖赏的学习至关重要[6]。通过增强这些网络中的多巴胺活性，兴奋剂可以暂时正常化ADHD症状背后的神经缺陷，从而在注意力、计划和行为调节方面带来可衡量的改善。然而，这些效果往往是短期的，长期调节多巴胺信号对大脑发育或后期认知结果的影响机制仍不清楚。
尽管兴奋剂在短期内能可靠地减轻症状，但ADHD的影响往往远远超出儿童期，引发了对长期脑健康影响的疑问。大型人群研究发现，ADHD成人患轻度认知障碍（MCI）或痴呆的风险显著更高9。在调整了抑郁症和物质使用等精神共病后，这些关联有所减弱，但仍然存在，表明ADHD相关神经生物学与认知老化之间存在潜在联系。然而，重要的是，目前的证据并未表明兴奋剂治疗会增加这种风险。事实上，探索性亚组分析一致报告，在接受兴奋剂治疗的个体中，痴呆发病率并未增加，这意味着增强多巴胺的干预措施可能有助于稳定长期认知功能。支持这一可能性的是，在痴呆人群中进行的小型临床试验表明，哌甲酯可以改善冷漠、注意力和日常功能，可能调节涉及认知衰退的神经化学通路11。
- 范围与理由：将ADHD治疗与长期脑健康联系起来
本综述探讨了使用低剂量兴奋剂药物和CBT的联合治疗策略是否能在ADHD中提供有效的短期症状控制，同时支持长期脑健康。CBT指的是一种结构化的、基于技能的方法，针对睡眠、情绪、日常规律和整体功能。这些领域是ADHD管理的核心，也与认知储备的概念相关，认知储备是大脑尽管存在年龄相关或病理变化仍能维持功能的能力，受教育、生活方式、活动水平和行为应对策略等因素的影响。
讨论综合了来自三个互补研究领域的证据。首先，随机试验和荟萃分析一致表明，兴奋剂药物可减轻ADHD症状7。最近的研究显示，CBT对ADHD成人也有效，包括基于互联网的交付[13]以及与药物结合的结构化联合治疗，后者比任何一种单一疗法都能带来更大的改善[14]。
其次，大型人群队列研究表明，ADHD与后期认知衰退（包括MCI和痴呆）的风险增加有关9。尽管抑郁症和物质使用等因素部分削弱了这种关系，但关联仍然存在，表明ADHD本身或其潜在的神经生物学可能影响长期脑健康。
第三，在痴呆人群中进行的小型机制研究表明，增强多巴胺和去甲肾上腺素的兴奋剂，特别是哌甲酯，可以改善阿尔茨海默病中的冷漠、注意力和日常功能11。这些发现提供了概念验证，即兴奋剂药物不仅可能影响症状，还可能影响衰老大脑中与疾病相关的标志物。
本综述的范围涵盖青少年至成年期，并考虑临床症状（注意力不集中、多动、冲动）以及功能结果，如学业、工作生产力、日常规律、睡眠、情绪和活动水平。它还探讨了可改变的痴呆风险因素，包括抑郁、睡眠中断和缺乏身体活动，作为将ADHD治疗与长期认知健康联系起来的潜在途径。虽然尚无ADHD干预措施被证明可以预防痴呆，但现有证据表明，将低剂量兴奋剂与针对睡眠、情绪和活动的CBT相结合的双重方法比单纯用药更可持续，并为降低长期认知风险提供了有前景的框架。
- 流行病学证据：ADHD与痴呆风险的联系
几项大型人群研究表明，ADHD与晚年患痴呆的风险增加有关，尽管这种联系的强度和性质仍存在争议。MCI是正常衰老和痴呆之间的过渡阶段，也具有重要意义，因为它代表了早期认知衰退，可能最终发展为完全痴呆。
来自以色列一项队列研究的证据表明，在1933年至1952年间出生、平均随访17年的109,218名成人中，成年ADHD诊断与患痴呆的可能性显著升高相关。ADHD个体在调整前患痴呆的可能性约为3.6倍（未调整风险比[HR]为3.62），在调整了18个不同混杂因素（如年龄、性别和健康状况）后约为2.8倍（调整后风险比为2.77，95%置信区间[CI]为2.11-3.63）。HR高于1.0表示风险增加，CI显示了真实值可能所在的范围；由于CI不包含1.0，该关联被认为具有统计学意义。进一步分析表明，这些发现不太可能由反向因果关系引起，即早期痴呆症状未被误认为是ADHD。重要的是，该研究发现，在接受兴奋剂药物治疗的ADHD成人中，痴呆风险并未增加；然而，对此模式应谨慎解读，因为它可能反映了残余混杂因素，如医疗保健可及性、疾病严重程度或社会经济地位的差异，而非药物的真正保护作用。早期认知衰退也可能降低个体开始或继续服用兴奋剂的可能性，使得反向因果关系成为观察到的关联的合理解释。尽管存在依赖诊断编码而非症状严重程度等局限性，但长期随访期、国家登记数据和严谨的方法增强了ADHD本身可能是痴呆独立风险因素的结论[9]。
一项针对1932年至1963年间出生的359万瑞典人群的研究得出了相似但更细微的结果。该研究还发现，ADHD与痴呆（HR 2.92，95% CI 2.40-3.57）和MCI（HR 6.21，95% CI 5.25-7.35）均相关，表明与早期认知衰退的关联特别强。然而，在调整了抑郁症、焦虑症、双相情感障碍和物质使用等精神共病后，ADHD与痴呆之间的关联显著减弱（HR 1.62，95% CI 1.32-1.98）。这一发现表明，部分观察到的风险可能由重叠的精神健康状况而非ADHD本身解释。该研究的优势包括其大样本量和详细的统计建模，但也面临局限性，如潜在诊断分类错误、残余反向因果关系以及随访时相对年轻的中位年龄，这可能捕捉到的是早发性而非晚发性痴呆。
最近的纵向研究继续支持和完善这些早期发现。2023年一项全国性的以色列队列研究涉及超过10.9万名基线年龄在51至70岁的成人，随访时间长达17.2年，发现成年ADHD与调整18个混杂因素后痴呆发病风险增加2.77倍相关[10]。2024年一项为期15年的前瞻性队列进一步扩展了这一证据，表明成年ADHD不仅与总体痴呆独立相关，还与路易体病、非遗忘型轻度认知障碍以及整个衰老过程中的认知衰退相关[15]。这些研究强化了ADHD可能增加对多种神经退行性途径的易感性，并强调了在不同诊断类别中进行长期随访的重要性。
总之，以色列的研究表明ADHD本身可能直接增加痴呆风险，而瑞典的研究表明大部分风险可能来自精神共病。两项研究都同意ADHD与更高的痴呆和MCI风险相关，但在对根本原因的解释上存在分歧。这些发现揭示了重要的知识空白：目前尚不清楚ADHD是通过直接的神经生物学机制导致痴呆，还是更多地作为精神易感性的标志。兴奋剂药物的潜在保护作用也值得进一步研究，未来的研究应包括多样化人群，以确定这些结果是否适用于以色列和瑞典之外的人群[16]。
- 兴奋剂药物与长期认知结果
几项研究探讨了ADHD的兴奋剂药物是否加剧、保护或对长期认知和痴呆风险没有影响。目前的证据并未显示兴奋剂药物会增加痴呆风险，一些发现提示可能存在保护作用。然而，研究结果仍不一致，且受研究设计限制，核心问题尚未解答。
在以色列队列中，二次分析发现，在曾服用过兴奋剂的ADHD成人中，痴呆风险并未升高，这与未经治疗的ADHD病例中观察到的总体较高痴呆风险形成对比[9]。这提出了保护作用的可能性，尽管该发现也可能反映混杂因素，如医疗保健可及性、疾病严重程度或不完整的暴露数据。然而，应谨慎解读此模式，因为医疗保健可及性、疾病严重程度、社会经济因素或诊断审查的差异可能解释观察到的关联，而非兴奋剂治疗的真正保护作用。早期认知衰退也可能降低个体开始或继续兴奋剂治疗的可能性，使反向因果关系成为合理解释。ADHD组中仅有约22%有药物使用记录，且剂量和持续时间的信息有限。
除了痴呆结果，认知研究提供了额外的见解。一项为期两年的前瞻性研究报告称，持续使用哌甲酯可改善工作记忆，表明治疗期间持续的神经认知益处[17]。相比之下，一项为期十六周的随机对照试验（RCT）发现，反应时间和工作记忆的改善在停药后并未持续，表明益处可能主要是症状性的，仅在积极治疗期间存在[18]。
总之，这些研究表明，兴奋剂药物既不会加速也不会明确预防痴呆风险。流行病学数据令人欣慰，显示没有危害，但仅凭亚组分析无法建立因果关系。认知研究强调，兴奋剂在使用时确实能改善执行功能，但持久的、停药后的益处仍存疑。因此，兴奋剂可能有助于优化短期至中期的大脑功能，并降低间接影响痴呆结果的继发性风险（如抑郁或活动减少），但目前尚无证据指向直接的神经保护作用。
（选项2）从机制上看，儿茶酚胺信号的慢性调节可能通过多种途径影响神经退行性变：多巴胺氧化及随后的神经黑色素形成可产生反应性醌类，诱导线粒体功能障碍，并促进α-突触核蛋白聚集[19]，而保留的去甲肾上腺素能张力已被证明可抑制小胶质细胞激活并增强淀粉样蛋白清除[20]。
总体而言，研究结果倾向于谨慎解读：兴奋剂使用至少是中性的，可能有益，没有迹象表明痴呆风险增加。以色列队列中观察到，接受治疗的ADHD患者没有出现未经治疗个体中观察到的痴呆风险升高，这与上述解读一致，而较小的认知研究则阐明，观察到的优势在积极治疗期间最为明显。总之，目前的证据指向短期至中期的认知益处以及通过改善情绪、睡眠和活动水平带来的潜在间接保护，但长期神经保护的确凿证据仍然缺失。
尽管兴奋剂药物仍然是ADHD最有效的短期治疗方法，但其益处似乎在停药后减弱，且长期神经保护的证据仍然缺失。这一局限性凸显了对更广泛治疗策略的需求，这些策略不仅能减轻症状，还能随着时间的推移强化支持注意力、组织和情绪调节的认知和行为机制。CBT等行为干预在这方面特别有前景。通过针对与ADHD结果和认知老化密切相关的睡眠、情绪和日常规律，CBT可能通过可改变的途径补充药物治疗并促进持久的脑健康。
- 认知行为疗法与联合治疗方法
尽管兴奋剂使用可能与降低痴呆风险相关，但仍存在重要局限性。大多数现有研究依赖于非随机或短期设计，这削弱了因果解释。兴奋剂试验中尚未直接评估痴呆发病率，且大多数临床研究关注的是较年轻或中年成人，而非最相关的老年人群体。此外，共病状况、生活方式因素和药物依从性很少得到全面控制。因此，未来的研究应测试兴奋剂与CBT、运动及睡眠优化等非药物干预相结合时，是否能提供持续的长期认知保护。这引出了一个更广泛的问题：联合治疗方法（而非单纯用药）是否为保护全生命周期脑健康提供了最有希望的途径。
本综述重点介绍CBT，因为它是针对ADHD成人评估最彻底的行为干预。多项随机对照试验和荟萃分析表明，与其他行为方法（如心理教育、辅导或正念训练）相比，CBT在注意力、组织和情绪调节方面能带来持续的改善。[21]其结构化的、基于技能的形式帮助个体发展日常规律和应对策略，这些策略超越即时症状管理，并可能支持长期认知和情绪健康。传统的面对面CBT往往产生略强的效果和较低的辍学率，尤其是在个性化反馈重要的情况下，而基于互联网的交付项目则显示出相似的症状改善，且具有更好的可及性和持续参与度13。综合来看，这些发现支持CBT作为与药物整合用于ADHD治疗的最具经验基础和适应性的行为框架。
目前证据表明，CBT，特别是与低剂量兴奋剂药物联合使用时，比单纯用药更能改善ADHD症状控制，并可能通过改善睡眠和情绪等间接途径对长期脑健康做出贡献。然而，大多数试验侧重于症状减轻而非痴呆结果，因此对脑健康的启示仍是初步的。
2024年一项针对六项RCT的荟萃分析发现，接受CBT联合药物治疗的成人比单独用药的成人ADHD症状减轻更多，益处持续至少三个月，并在六至九个月后减弱[14]。关于基于互联网的CBT的补充研究也报告了在验证性症状量表上长达十二个月的持续改善[13]。尽管这些效果具有临床意义，但它们基于相对较小且异质性的样本和症状，而非更广泛的神经认知衰退。
除了ADHD特异性结果，睡眠和生活方式干预的证据为CBT与脑健康更广泛的相关性提供了支持。针对老年人失眠的CBT试验显示睡眠改善和认知表现的适度提高[23]，而多领域预防项目（如芬兰老年干预研究，FINGER）表明，包括体育活动、血压控制、戒烟和抑郁治疗在内的协调生活方式改变，可在两年内保持或改善认知功能[24]。
总之，这些研究支持CBT及CBT联合低剂量药物可增强近期功能，并可能间接加强长期认知韧性的观点。ADHD特异性试验显示症状控制和日常功能改善，而睡眠和生活方式干预则针对已确定的痴呆风险因素。两条证据线都表明，CBT可能有助于建立“认知储备”，即大脑承受衰老和病理变化的能力8。然而，这些发现是间接的。在组织、睡眠和情绪方面的改善可能降低风险，但直接预防痴呆的证据仍然缺失。
主要空白仍然存在。大多数ADHD的图1. ADHD成人痴呆风险的危险比：以色列队列 vs 瑞典队列（未调整 vs 调整后）
此柱状图比较了两个大型全国队列中ADHD成人未调整（蓝色）和协变量调整后（橙色）的痴呆风险危险比。误差线表示95%置信区间，显示虽然调整后估计值有所减弱，但两个人群均显示ADHD与痴呆风险增加之间存在稳健关联。
图2. ADHD治疗结果：成人中药物治疗、CBT和联合治疗的效果
柱状图显示三种治疗方式症状改善的标准化均值差及95%置信区间。单独用药效果中等，单独CBT改善效果相当，而CBT与药物联合显示出最强的总体疗效。数据来源于荟萃分析和随机对照试验。该图强调，结合药物和行为干预的多模式疗法可带来成人ADHD症状学最显著的改善。
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