医源性暴露后出现高级别阿尔茨海默病神经病理改变
要点
问题：因尸源性垂体生长激素（c-hGH）治疗导致的医源性阿尔茨海默病（iAD）的临床和尸检结果是什么？
发现：本病例系列描述了一名c-hGH接受者，出现早发性痴呆并伴有显著语言障碍，尸检显示明确的AD神经病理特征，包括严重的tau蛋白病。另外三名c-hGH接受者出现类似的认知综合征，也以显著语言障碍为特征。
意义：这些结果表明，iAD患者可出现与散发性AD经典一致的组织病理学发现，且显著语言障碍可能是该AD亚型的重要表型特征。
摘要
重要性：阿尔茨海默病（AD）在病理学上以β-淀粉样蛋白（Aβ）和过度磷酸化tau蛋白沉积为特征。人类Aβ病理以朊病毒样方式传播，导致医源性脑淀粉样血管病。最近，在接受被Aβ淀粉样蛋白种子污染的尸源性垂体生长激素（c-hGH）的受者中，描述了医源性阿尔茨海默病（iAD）。
目的：描述iAD的临床和尸检结果。
设计、设置和参与者：本病例系列描述了4名转诊至英国国家朊病毒病诊所的c-hGH接受者。自原始报告发布以来，截至2025年2月，已有14名c-hGH接受者转诊至该服务，临床评估仍在进行中。本研究纳入了自原始报告后转诊的4名c-hGH治疗者。数据分析于2025年2月至3月进行。
暴露：被Aβ淀粉样蛋白种子污染的c-hGH。
主要结局和指标：临床和组织病理学描述。
结果：研究描述了4名男性，他们在童年接受确认或疑似c-hGH治疗后出现痴呆（症状发作年龄在47至60岁之间），认知综合征以显著语言障碍为特征。结果包括1名患者（47岁发病）的临床和尸检结果，尸检（57岁）显示明确的AD神经病理特征，包括严重的tau蛋白病。还简要描述了另外3名具有显著语言障碍的患者。
结论和相关性：这些结果表明，iAD患者可出现与散发性AD经典一致的组织病理学发现，且显著语言障碍可能是该AD亚型的重要表型特征。
引言
扩大的朊病毒假说认为，形成淀粉样纤维的错误折叠蛋白的自传播组装体在许多神经退行性疾病（包括阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症和多种tau蛋白病）的发展中至关重要。虽然来自体外和体内模型系统的大量数据涉及相关聚集蛋白组装体，但朊病毒蛋白（PrP）和β-淀粉样蛋白（Aβ）仍然是唯一已确定人类病理传播并导致临床疾病的例子。自我们首次在尸源性垂体生长激素（c-hGH）接受者中描述组织病理学以来，国际上已报告多例医源性脑淀粉样血管病（iCAA）和实质Aβ病理病例，这些接受者曾发展为医源性克雅氏病（iCJD）。临床iCAA患者通常在致病性医疗程序（通常涉及尸源性硬脑膜）数十年后出现脑出血；尸源性垂体激素接受者的脑出血风险似乎也增加。最近，我们描述了接受c-hGH治疗但未死于iCJD的患者中出现医源性AD（iAD），同样经历了数十年的潜伏期。已知含有Aβ播种活性的特定c-hGH制剂与早发性AD之间的关联，在缺乏遗传风险因素或其他合理病因的情况下，是强有力的。尽管有这些数据，其他人质疑这些病例是否符合AD的完整诊断标准。我们坚持认为，我们正在描述一种新的疾病iAD，其完整的表型范围尚待描述，并且我们预计它将不同于散发性和遗传性AD。人类朊病毒病就是这种情况，iCJD在神经病理学上与散发性CJD相似，但生前可有不同的临床特征。在重申这一主张的同时，我们承认我们之前的报告中仅有有限的神经病理学资料，并且仅显示轻度tau蛋白病。
自我们之前报告发表以来，英国国家朊病毒病诊所（NPC）已收到多起关于既往接受c-hGH治疗的个体的查询。本文提供其中一名接受者的详细临床和尸检描述，并简要总结迄今为止收到的其他相关转诊。
方法
NPC是英国疑似朊病毒病国家转诊系统的一部分，并协调国家朊病毒监测队列，这是一项针对确诊朊病毒病（散发性、遗传性、医源性或变异型）患者以及有遗传性、医源性或变异型CJD风险人群（包括既往接受c-hGH治疗者）的纵向研究。本文呈现的数据是在常规临床护理过程中收集的，并已匿名化以防止患者身份识别。所有患者和/或其近亲均已同意发布去标识化临床数据。国家朊病毒监测队列已获得以下国家卫生服务卫生研究局研究伦理委员会的审查和批准：苏格兰A研究伦理委员会（参考号：05/MRE/0063）；伦敦皇后广场研究伦理委员会（参考号：24/LO/0510）。适用时，其他批准见下文。报告遵循EQUATOR（CARE）指南。
数据可用性：所有可用的去标识化临床数据均包含在本已发表文章中。出于患者隐私和保密原因，可识别患者身份的信息（包括遗传数据）不能公开提供，但在合理请求并附有伦理批准的情况下，可从通讯作者处获得。
基因检测：已获得基因检测的书面知情同意。由Centogene公司进行下一代测序，方法如前所述。审查了以下与成人发病神经退行性疾病相关的基因变异（包括拷贝数变异）：ATXN2, ABCA7, ALS2, ANG, ANXA11, APOE, APP, ARSA, ATL1, ATP7B, BSCL2, C9orf72, CCNF, CHCHD10, CHMP2B, CP, CSF1R, CYLD, CYP27A1, DCTN1, ERBB4, EWSR1, FIG4, FTL, FUS, GLE1, GRN, HEXA, HNRNPA1, HNRNPA2B1, HSPD1, ITM2B, KIF5A, MAPT, MATR3, MT-ATP6, MT-ATP8, MT-CO1, MT-CO2, MT-CO3, MT-CYB, MT-ND1, MT-ND2, MT-ND3, MT-ND4, MT-ND4L, MT-ND5, MT-ND6, MT-RNR1, MT-RNR2, MT-TA, MT-TC, MT-TD, MT-TE, MT-TF, MT-TG, MT-TH, MT-TI, MT-TK, MT-TL1, MT-TL2, MT-TM, MT-TN, MT-TP, MT-TQ, MT-TR, MT-TS1, MT-TS2, MT-TT, MT-TV, MT-TW, MT-TY, NEFH, NEK1, NOTCH3, NPC1, OPTN, PANK2, PFN1, PRNP, PRPH, PSEN1, PSEN2, REEP1, SETX, SIGMAR1, SLC52A3, SNCA, SOD1, SORL1, SPAST, SPG11, SQSTM1, TAF15, TARDBP, TBK1, TFG, TREM2, TUBA4A, TYROBP, UBE3A, UBQLN2, VAPB, VCP 和 WASHC5。
尸检脑组织制备：已获得近亲对使用组织进行研究的知情同意，并获得了伦敦大学学院皇后广场神经病学研究所当地研究伦理委员会的伦理批准。在指定用于高风险尸检的尸检室中进行脑限制性尸检。尸检组织从多个脑区域广泛取样。组织样本浸入10%缓冲福尔马林，然后浸入96%甲酸中1小时以灭活可能的朊病毒感染性，随后在福尔马林中进一步固定并处理为石蜡。组织切片常规用苏木精-伊红染色，然后使用抗PrP ICSM 35、抗PrP 12F10、抗PrP KG9、抗磷酸化tau、抗bA4、抗α-突触核蛋白和抗非磷酸化TDP43抗体进行免疫染色。免疫染色在Ventana Discovery自动免疫组织化学染色平台上进行，按照制造商指南，使用生物素化二抗和辣根过氧化物酶偶联链霉亲和素复合物以及二氨基联苯胺作为显色剂。所有免疫染色均包括适当的阳性和阴性对照。使用NanoZoomer S360扫描仪在40倍放大下数字化切片，并使用NZConnect数字切片查看平台捕获用于图制备的代表性图像。
结果
患者于47岁时首次出现症状，当时家人注意到他难以安排医疗预约。49岁时，他发生右侧顶枕叶脑出血，当时归因于未控制的高血压。中风后身体恢复尚可，但从那时起一直住在家里，由一名住家护理员照顾。54岁时，认知障碍加重；住家护理员注意到患者时间定向障碍，会忘记当天早些时候发生的事情。因语言困难被转诊至言语和语言治疗，评估指出他的口语流利、语法完整，但重复和词汇检索存在显著困难。
次年，患者由一位认知神经科医生进行远程会诊。语言症状是最突出的困难，但出现新的导航困难和穿衣失用。检查时，患者口语流利，但存在产出错误，内容词使用减少；理解力相对保留。句子重复有显著困难，只能重复2或3个音节的单词。这种语言综合征被认为代表语义变异型原发性进行性失语（PPA），尽管注意到非典型特征（语音错误和重复障碍，通常与logopenic型PPA相关）。记忆测试显示不一致的检索困难，不像是储存问题。
该患者6岁时被诊断为特发性孤立性生长激素缺乏症。他接受了多种c-hGH制剂（1974-1985年），包括Raben和Hartree-Modified Wilhelmi（批次无法用于测试）。10岁时被诊断为继发性甲状腺功能减退症；儿童期其他方面健康。成年后期，活动性医疗状况包括低钙血症、慢性肾病、高胆固醇血症、非酒精性脂肪性肝炎、胆结石和复杂部分性癫痫发作。
56岁时被转诊至NPC。到评估时，患者卧床不起，个人卫生和进食完全依赖他人，大小便失禁；口语仅限于单个单词。频繁出现明显肌阵挛性抽动，并出现提示吞咽失用的特征。头部磁共振成像显示进行性萎缩，累及额叶、顶叶，尤其是颞叶，伴有显著的海马萎缩，左侧更明显。无提示CJD的影像学改变。未进行脑脊液检查。血浆神经丝轻链升高（58.9 pg/mL；正常范围0-21.5 pg/mL）。与成人发病神经退行性疾病相关的致病性变异基因检测（包括APP、PSEN1和PSEN2）为阴性。APOE基因型为ε3/ε3；未发现其他与AD相关的风险基因（ABCA7、SORL1、TREM2）的致病性变异。评估后五个月，患者于57岁去世。
脑限制性尸检显示，左侧大脑半球（累及颞、顶、枕叶）大面积急性出血导致双侧小脑扁桃体疝。此外，大脑和小脑表面广泛蛛网膜下腔出血。
组织学检查显示广泛而严重的实质Aβ沉积，表现为弥漫性沉积和具有中央Aβ核心的斑块，密集分布于所有脑叶的新皮层，以及所有海马区域、基底节、中脑（包括黑质）和小脑皮层（Thal 5期）。脑淀粉样血管病（CAA）广泛且非常严重，累及大脑和小脑的软脑膜、皮层和壳核的血管。所有脑叶的许多皮层血管显示壁分裂，部分血管因Aβ几乎完全闭塞。然而，未观察到毛细血管Aβ受累，也无CAA相关血管炎的特征。
过度磷酸化tau病理广泛，表现为致密的神经毡网和频繁的神经原纤维缠结，位于海马、海马旁回和梭状回。阿尔茨海默型tau病理延伸至颞叶、额叶、顶叶和枕叶，包括双侧纹状皮层，符合Braak和Braak VI期。整个新皮层区域存在频繁的神经炎性斑块（CERAD评分3）。Aβ和tau病理的程度和严重性对应NIA-AA分级A3B3C3，即最高级别的AD神经病理改变。
路易体病理仅限于杏仁核的偶发沉积。在任何脑区域均未发现错误折叠的PrP沉积，边缘系统或皮层区域也未发现TDP-43蛋白病。未发现其他特定病理。
自原始报告发布以来的12个月内，NPC已收到14名c-hGH接受者的转诊；这些患者的临床评估正在进行中。值得注意的是，除了上述患者外，另有3名患者出现伴有早期和显著语言障碍的痴呆综合征（发病年龄在56至60岁之间）。在这些病例中观察到的PPA是非典型的，不易用常规PPA表型（非流利型、语义型、logopenic型）分类。其中2例曾在生前诊断为语义变异型PPA；1例在单光子发射计算机断层扫描成像后修订为不典型AD。另一例诊断为logopenic型PPA，伴有音位性错语和重复障碍，以及显著的失用和视空间缺陷；CSF Aβ42/40比值降低（0.037；值<0.065提示异常Aβ沉积）。其中2例患者的影像学显示不对称性（主要为左侧）颞叶萎缩（图3）。
讨论
我们描述的这名患者具有明确的尸检证据表明患有AD，包括广泛的实质Aβ病理和非常严重且广泛的脑Aβ血管病，达到了最高级别的AD神经病理改变。这些发现不能归因于严重的儿童期疾病。与我们先前报告中的许多患者一样，该患者生前接受的检查有限，因此无法应用生前AD生物标志物标准。除了痴呆，该患者还发生了脑叶出血，事后看来，很可能是由iCAA引起的，这突显了有医源性Aβ病理风险的患者可能出现混合临床表现。
该患者和过去一年转诊至我们国家服务的另外3名患者，其认知综合征以早期和显著的语言障碍为特征；其中3名患者在我们介入之前，生前已被诊断为语义变异型PPA，并且在4名患者中有3名的脑影像学显示不对称性颞叶萎缩，这是该病的典型特征。虽然语义变异型PPA表型通常与TDP-43病理相关，但在少数病例（高达6%）中观察到AD病理。值得注意的是，在我们的病例中，语言表现包括语义性痴呆不常见的特征。我们之前的报告还包括另外2名患有以显著语言障碍为特征的痴呆综合征的患者。以语言为主导的痴呆（PPA）很罕见，每10万人中约有3至4人患病，尤其是在发病年龄较轻时。尽管这一观察结果可能表明显著语言障碍是iAD的一个重要表型特征，但在早发性散发性AD中，非遗忘性和其他非典型表现更为常见。来自更多iAD病例的临床数据以及与早发性散发性AD的相应发现进行仔细比较，对于确认这种语言表型是否确实是医源性病因特有的毒株特异性现象至关重要。我们也承认，更典型的（例如，遗忘性）表现可能会出现在非神经科医生（例如，老年精神病学家或老年病学家）或非专科医生面前，而未被识别为iAD，也未被转诊至我们的国家服务。无论如何，我们在英国c-hGH接受者中观察到的以语言为主导的痴呆频率（约1850名接受治疗者中有6名患者，频率约为1/300）远远超过PPA和早发性AD的报告发生率。
该病例中观察到的广泛tau蛋白病是晚期AD的典型表现，可能反映了该患者病程较长（9年）。在我们最初的报告中，大多数患者症状持续时间较短（范围2-6年）。一名患者症状持续10年，但生前未进行体液生物标志物检测，也未进行尸检；另一名患者症状发作后存活超过15年，且在症状发作11年后检测到CSF总tau和磷酸化tau升高。现在已认识到，部分iCAA患者（即那些表现为脑出血的患者）存在tau病理，文献中报道了CSF总tau和磷酸化tau升高、tau-PET阳性以及组织病理学tau沉积。目前尚不清楚，如果所有有医源性Aβ病理的患者活得足够长，是否最终都会发展出tau蛋白病，或者观察到的tau病理变异是否也反映了暴露时伴随的（且可变的）tau播种，或者暴露途径（外周与中枢）。仔细的纵向随访将有助于确定医源性暴露后tau病理的潜伏期，并确认这种病理的认知后果。医源性接种的Aβ和/或tau种子的毒株类型对临床和病理表型的影响程度也有待确定。
局限性
正如其他评论者所指出的以及上述所承认的，在证明iAD的因果关系方面存在固有的挑战。在某些方面，这类似于关于变异型CJD因果关系的早期讨论，现在公认变异型CJD是由饮食暴露于牛海绵状脑病朊病毒引起的。在生前评估iAD患者存在复杂性，个人和实际条件限制了全面的生物标志物和影像学评估，尤其是在疾病严重或晚期阶段。正如我们之前的报告所述，这些发现并不意味着AD在传统意义上具有传染性；传播发生在罕见情况下，且涉及已不再使用的尸源性组织。
结论
临床医生必须对c-hGH接受者的认知症状保持警惕，并了解与iAD相关的不典型表型的新证据；鉴于发病年龄、显著的语言障碍和早期执行功能缺陷，该综合征可能被误认为是额颞叶痴呆谱系疾病，这突显了对此类患者进行AD生物标志物检测的重要性。对这一人群的密切研究为了解Aβ和tau病理的序列及其相互作用提供了一个独特的窗口，对散发性AD及其治疗策略具有重要启示。
文章信息
接收日期： 2026年2月6日。
在线发表日期： 2026年3月30日。doi:10.1001/jamaneurol.2026.0437
开放获取： 这是一篇根据CC-BY许可条款分发的开放获取文章。© 2026 Banerjee G等。《JAMA Neurology》。
通讯作者： John Collinge, MD, MRC Prion Unit at UCL and UCL Institute of Prion Diseases, Courtauld Building, 33 Cleveland St, London W1W 7FF, United Kingdom.
作者贡献： Banerjee博士和Collinge博士完全查阅了研究中的所有数据，并对数据的完整性和数据分析的准确性负责。
概念和设计： Banerjee, Collinge, Jaunmuktane, Mead。
数据获取、分析或解释： 所有作者。
手稿起草： Banerjee, Collinge, Jaunmuktane。
对重要知识内容的手稿关键审阅： 所有作者。
获得资助： Banerjee, Collinge。
行政、技术或材料支持： Mead, Mok, Jaunmuktane。
监督： Collinge, Cousins, Mead。
利益冲突披露： Collinge博士是D-Gen Limited的股东和董事，该公司是一家专注于朊病毒病诊断、去污和治疗领域的学术衍生公司。D-Gen提供了用于PrP免疫组织化学的ICSM35抗体。未报告其他披露。
资助/支持： MRC Prion Unit由英国医学研究理事会（MRC）核心资助。国家朊病毒病诊所的临床研究活动由国家健康与护理研究所（NIHR）伦敦大学学院医院生物医学研究中心支持。Banerjee博士由MRC临床科学家奖学金资助，在此之前曾担任NIHR临床讲师。我们也感谢阿尔茨海默病研究英国和卒中协会的研究支持。Collinge博士和Mead博士是NIHR高级研究员。
资助者/赞助者角色： 资助者在研究设计和实施、数据收集、管理、分析和解释、手稿的准备、审阅或批准以及决定提交手稿发表方面没有发挥作用。
数据共享声明： 见补充材料。
额外贡献： 我们感谢本报告所述患者的家属允许发布此信息，以及所有其他参与此工作的患者和家属的支持。我们衷心感谢Kirsty McNiven, BN以及国家朊病毒病诊所的其他同事。我们感谢Mark Fabian, MB BCh以及南安普顿大学医院神经病理学部门的同事进行尸检，以及MRC Prion Unit的Lee Darwent, MSc提供技术协助。
参考文献
（此处省略具体参考文献列表，以符合要求）
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