摘要
目的
多病共存（同时存在两种或以上慢性疾病）与认知老化和阿尔茨海默病（AD）及AD相关痴呆症有关联，但其机制尚不清楚。本研究旨在检验多病共存与认知功能及多种机制通路上生物标志物的关联。
方法
我们对健康与老龄化大脑研究：健康差异（HABS-HD）中的3,808名无痴呆症参与者（平均年龄64.9±8.5岁，62%为女性）进行了横断面分析。多病共存负担使用基于客观测量、病史和自我报告识别的慢性疾病衍生的潜在构念进行评估。使用验证性因子分析和神经心理学测试估计了认知的潜在因子得分。通过线性和逻辑回归，我们检验了多病共存负担与阿尔茨海默病生物标志物（正电子发射断层扫描[PET]淀粉样蛋白、血浆β-淀粉样蛋白42/40和磷酸化tau[p-tau]测量）、神经退行性变（皮层厚度、海马体积以及血浆神经丝轻链和总tau）以及脑小血管疾病（SVD）（磁共振成像白质高信号、脑微出血和腔隙）之间的关联。
结果
较高的多病共存负担与较差的认知功能以及阿尔茨海默病生物标志物（PET淀粉样蛋白标准化摄取值比率和阳性、p-tau181和p-tau217）、神经退行性变（神经丝轻链、总tau、皮层厚度和海马体积）以及SVD（白质高信号体积以及腔隙和脑微出血的存在）相关。
解释
在无痴呆症个体中，较高的多病共存负担与阿尔茨海默病病理、神经退行性变和SVD的生物标志物增加相关。这些发现支持采取更全面的方法管理慢性疾病负担，这可能有助于减少整体病理负担并延缓认知衰退。ANN NEUROL 2026
引言
随着美国（US）人口老龄化，阿尔茨海默病（AD）和AD相关痴呆症（ADRD）的患病率持续上升。老龄化人口促进了多病共存（同时存在两种或以上慢性疾病）患病率的增长。在美国，约50%的45至64岁人群和81%的65岁以上人群有多病共存。重要的是，多病共存与痴呆症和认知衰退风险增加相关。高血压、糖尿病、肥胖、血脂异常和抑郁症等多病共存的关键因素是AD/ADRD公认的危险因素。然而，多病共存负担与认知之间关联的机制，特别是涉及淀粉样蛋白、tau和神经退行性变的AT(N)通路，仍不明确。
纵向队列和神经病理学研究表明，AD/ADRD的病因是多因素的，通常伴有混合病理。高血压、糖尿病、心房颤动、心力衰竭、中风和骨关节疾病等几种单一疾病最近与AT(N)生物标志物或血管损伤相关。尽管慢性疾病和混合病理经常共同发生，但整体多病共存负担与这些机制通路之间的关系尚未得到充分研究。了解多病共存负担与AD神经病理学、神经退行性变和血管通路生物标志物之间的关系，可能为优先考虑与认知结果相关的通路特异性策略提供有价值的见解。
在健康与老龄化大脑研究：健康差异（HABS-HD）的一个种族和民族多样化、基于社区的队列中，我们旨在评估多病共存与认知功能及多种机制通路（包括AD病理、神经退行性变和脑小血管疾病[SVD]）中生物标志物之间的关联。此外，我们评估了这些关联是否因种族/民族和性别而异。
方法
研究人群
我们对HABS-HD参与者在研究基线进行了横断面分析。HABS-HD研究方法的详细信息先前已发表。简言之，HABS-HD是德克萨斯州沃思堡正在进行的基于社区的队列研究。从2017年到2024年，4,134名50岁及以上的非西班牙裔白人（NHW）、西班牙裔和黑人个体通过基于社区的参与式研究方法被纳入研究。符合条件的个体提供了血样，接受了神经影像学检查，并且没有严重的心理或身体状况阻碍参与。北德克萨斯区域机构审查委员会（IRB）批准了HABS-HD研究方案，所有参与者均提供了书面知情同意。加州大学旧金山分校IRB确定，对去标识数据的当前二次分析不需要额外的IRB批准。本研究遵循加强流行病学观察性研究报告规范（STROBE）报告指南。
我们排除了243名（5.9%）痴呆症患者、16名（0.4%）认知状态不确定者以及67名（1.6%）有主要脑部异常或同时缺少神经影像学和血浆生物标志物的参与者。痴呆症诊断通过临床医生管理的临床痴呆评定量表（CDR）总和框≥2.5或≥2项测试的认知z分数≥2个标准差以下的共识审查确定。轻度认知障碍（MCI）基于认知投诉、CDR总和框为0.5至2或≥1项测试的认知z分数≥1.5个标准差以下确定。我们分析了3,808名无痴呆症参与者（2,967名认知正常和841名MCI）。在本研究中，多病共存评估、认知测试、血浆生物标志物和神经影像学都是在同一基线研究访视中收集的。
多病共存
多病共存通过两种方式评估：首先，通过形成性结构方程模型（SEM）估计表示整体多病共存负担的潜在构念，其中慢性疾病对潜在多病共存构念的贡献不同；其次，通过计算慢性疾病的总数。慢性疾病通过客观测量、实验室值、病史和自我报告识别。HABS-HD中捕获了22种疾病，包括高血压、血脂异常、糖尿病、肥胖、冠心病、心律失常、心力衰竭、甲状腺疾病、中风/短暂性脑缺血发作（TIA）、贫血、抑郁症/焦虑症、癌症、慢性肾脏病、骨质疏松症、关节炎、慢性阻塞性肺病/哮喘、肝病、结缔组织和自身免疫疾病、癫痫和其他神经系统疾病、胃肠道疾病、慢性肌肉骨骼疾病和眼科疾病。这些疾病已被美国卫生与公众服务部和其他旨在统一多病共存定义的倡议提出。高血压定义为收缩压≥140mmHg或舒张压≥90mmHg（两次测量）、病史或使用抗高血压药物。血脂异常定义为低密度脂蛋白胆固醇≥120mg/dL、总胆固醇≥240mg/dL、甘油三酯≥200mg/dL、病史或使用药物。糖尿病定义为糖化血红蛋白≥6.5%、病史或使用药物。我们使用基线检查中的身高和体重计算身体质量指数（BMI），并将肥胖定义为BMI≥30kg/m²。抑郁症使用老年抑郁症量表（GDS）评估，定义为GDS≥10或抑郁症病史。甲状腺功能亢进定义为游离甲状腺素>1.8ng/dL且促甲状腺激素（TSH）<0.4mIU/L，或使用药物。甲状腺功能减退定义为TSH≥4.5mIU/L且游离甲状腺素正常或较低，或使用药物。慢性肾脏病（CKD）定义为估计的肾小球滤过率（eGFR）<60或病史。贫血定义为男性血红蛋白<13.2g/dL和女性<11.7g/dL或病史。其余疾病的定义基于病史的自我报告。
认知评估
进行了一组神经心理学测试电池以评估三个领域的认知功能：（1）执行功能，使用连线测试（A和B部分）和数字符号替换测试进行评估；（2）言语流畅性，使用FAS和动物命名测试进行评估；（3）言语记忆，使用韦氏记忆量表-III逻辑记忆（LM，I和II）和西班牙语英语言语学习测试（即时和30分钟延迟回忆）进行评估。使用二阶确认性因子分析（CFA）模型，潜在因子代表每个领域，使用测试分数作为指标进行估计，然后加载到代表整体认知的单个高阶因子上。这种方法考虑了认知领域之间的强相关性，同时保留了特定领域的测量结构，从而捕捉了全局认知表现。这种整体认知因子得分捕捉了认知领域内部和跨领域的共享方差，同时最小化了测量误差。缺失分数的测试（所有测试<1%）使用全信息最大似然法处理，假设随机缺失。
血浆生物标志物
所有参与者均按照既定指南采集了空腹血样。EDTA血浆样本离心后在2小时内（从采集到冷冻）分装并储存在-80°C，直到在北德克萨斯健康科学中心转化研究实验室进行检测。详细的生物标志物测定方法已发表。使用超敏感单分子阵列（Simoa）HD-X或SR-X珠基免疫测定分析仪（Quanterix，Lexington，MA）对血浆进行β-淀粉样蛋白（Aβ）40和42、总tau（t-tau）、磷酸化tau（p-tau）181、p-tau217和神经丝轻链（NfL）的测定。每个板上包括高低测定对照和一个板间混合对照，以监测板间变异性。平均变异系数范围为4%至7%。生物标志物浓度通过从2步免疫测定的荧光信号转换为4参数逻辑（4PL）校准曲线进行量化，该曲线经过1/y²加权。检测限为：Aβ 40为0.196pg/mL，Aβ 42为0.043pg/mL，t-tau为0.019pg/mL，p-tau181为0.016pg/mL，p-tau217为0.0074pg/mL，NfL为0.038pg/mL。分析样本中的生物标志物值均在测定检测限内。
淀粉样蛋白正电子发射断层扫描成像
1,801名参与者使用西门子Biograph Vision 450全身PET/计算机断层扫描（CT）扫描仪（西门子医疗，德国埃尔朗根）进行了淀粉样蛋白正电子发射断层扫描（PET），采集和分析与阿尔茨海默病神经影像学倡议（ADNI）3协议一致。每位参与者接受8.1mCi（±10%）Neuraceq推注（¹⁸F-florbetaben），注射后90分钟开始进行20分钟（4帧，每帧5分钟）的动态发射采集。获得低剂量CT扫描用于衰减校正。发射图像经过迭代重建（8次迭代，5个子集）。扫描被重新采样到1.5mm的体素大小，并平滑到约8mm的表观分辨率。从FreeSurfer定义的区域（额叶、前/后扣带回、外侧顶叶和外侧颞叶皮层）导出摘要皮层感兴趣区域（ROI），并归一化到小脑参考区域，以计算全局标准化摄取值比率（SUVR），这与大型队列研究中常用的基于ADNI的协议一致。淀粉样蛋白阳性定义为SUVR>1.08。
脑磁共振成像
所有参与者均使用3T西门子MAGNETOM Skyra全身扫描仪或3T西门子MAGNETOM Vida扫描仪进行脑磁共振成像（MRI）。神经影像扫描在南加州大学进行分析和质量检查，详情先前已描述。简言之，采集T1加权磁化准备快速采集梯度回波（MPRAGE）和T2加权流体衰减反转恢复（FLAIR）图像以测量白质高信号（WMH）体积。FreeSurfer（v5.3.0）用于分割T1加权体积扫描，按组织和皮层区域划分，以导出脑内ROI的平均皮层厚度。HippoDeep软件用于分割左右海马并估计颅内体积（ICV）。总海马体积（HCV）是左右海马体积之和（当两者均可用时）。「元ROI」是内嗅皮层、梭状回、下颞回和中颞回平均皮层厚度的表面面积加权平均值。神经放射科医生报告了腔隙和脑微出血（含铁血黄素沉积）是否存在。
协变量
人口统计学特征（年龄、性别和种族/民族）和教育程度通过自我报告获得。载脂蛋白E（APOE）ε4等位基因的存在通过标准技术确定。身体活动使用快速身体活动评估问卷进行评估（得分≥6定义为身体活动活跃）。当前吸烟状况通过自我报告获得。危险酒精使用定义为酒精使用障碍识别测试得分≥8。采访语言（英语或西班牙语）记录为测试管理的语言。
统计分析
参与者特征根据基于慢性疾病总数的多病共存负担四分位数使用χ²或Kruskal-Wallis检验进行比较。认知测试和生物标志物的可用性见表S1。对于缺失数据>5%的生物标志物，我们比较了缺失情况与多病共存负担，并未发现多病共存组之间的一致差异（表S2）。使用形成性SEM方法，多病共存被指定为由慢性疾病形成的潜在构念，而不是由它们反映的。鉴于心血管风险因素和疾病之间的相关性（例如，高血压、糖尿病和中风），这些疾病被包括为心血管负担潜在构念的形成性指标，与其他慢性疾病一起形成多病共存因子。结构模型然后将潜在认知回归到潜在多病共存上。在形成性模型中，允许条件对潜在多病共存构念的贡献异质。在形成性多病共存模型中，权重既为负又不显著的条件被排除，包括血脂异常、肥胖、心律失常、甲状腺疾病、癌症、慢性阻塞性肺病/哮喘、肝病、结缔组织和自身免疫疾病、癫痫和其他神经系统疾病、胃肠道疾病和眼科疾病，因为这些条件被视为对整体多病共存负担的积极贡献。使用稳健均方根误差（RMSEA）及其90%置信区间（CI）、比较拟合指数（CFI）、Tucker-Lewis指数（TLI）和标准化均方根残差（SRMR）评估模型拟合，基于文献推荐的适当拟合截止值。报告了标准化β及其95%CI。为便于解释，原始多病共存潜在得分增加了13分，使所有值均为正。我们报告了潜在多病共存与认知之间的多变量调整关联，并进行了多组分析，使用Wald检验测试这种关联是否因种族/民族而异。我们还评估了潜在多病共存与各个认知测试之间的关联，使用线性回归。
使用Kendall等级相关系数首先评估了潜在多病共存、认知和生物标志物之间的成对关联。使用线性回归评估了潜在多病共存与连续生物标志物（z标准化）之间的多变量调整关联。潜在多病共存因子得分既作为连续变量又作为四分位数的分类变量进行分析。由于偏斜，血浆生物标志物、WMH体积和淀粉样蛋白SUVR进行了自然对数转换。WMH体积和HCV使用残差方法针对ICV进行了调整。使用逻辑回归检验多病共存与二分生物标志物（淀粉样蛋白阳性、腔隙存在和脑微出血存在）之间的关联。根据文献预先选择了潜在协变量，并根据它们作为混杂因素的潜在作用及其与多病共存的关联，在多变量模型中纳入，包括人口统计学、教育、APOE基因型和身体活动。我们通过将多病共存负担替代建模为慢性疾病总数，并额外调整MCI、BMI和eGFR（针对血浆生物标志物）以及MRI扫描仪（针对MRI测量）进行了敏感性分析。通过使用错误发现率（FDR）校正处理多重测试，预设的q值阈值为0.05。使用多病共存负担与种族/民族或性别的交互项评估了种族/民族和性别的效应修饰，并对显示交互证据的结果进行了分层分析。为便于讨论，使用线性和逻辑回归探索了常见疾病（患病率>4%）与生物标志物的关联，并进行了FDR调整。统计分析使用SAS 9.4和Mplus 8.11进行。
结果
3,808名参与者（62%为女性；35%为NHW，36%为西班牙裔，29%为黑人）的平均年龄为64.9±8.5岁，841名（22%）有MCI。多病共存负担的中位数为4（IQR=2-5）种疾病，408名（11%）有0-1种疾病，1,437名（38%）有2-3种疾病，1,304名（34%）有4-5种疾病，659名（17%）有6种或更多疾病。与有0-1种疾病的参与者相比，多病共存负担较高的参与者年龄更大、女性更多、教育程度较低、身体活动较少，并且更可能有MCI（表1）。各种疾病的患病率见表S3。
多病共存与认知的关联
认知的二阶CFA模型显示了适当的拟合（稳健RMSEA=0.057；90% CI=0.051-0.063；稳健CFI=0.987；稳健TLI=0.979；SRMR=0.022），因子载荷见图1。潜在多病共存的完整形成性SEM也显示了适当的拟合（稳健RMSEA=0.053；90% CI=0.051-0.055；稳健CFI=0.929；稳健TLI=0.916；SRMR=0.045）（图1）。潜在多病共存得分的中位数为14.15（IQR=11.58-16.88）（图S2）。
在调整人口统计学、教育、APOE、身体活动和采访语言后，较高的潜在多病共存得分与较差的认知功能相关（标准化β=-0.553；95% CI=-0.576至-0.531）（见图1）。在多组分析中，我们没有发现证据表明潜在多病共存与认知之间的关联因种族/民族而异（Wald检验p=0.18）。当多病共存负担被替代建模为慢性疾病总数时，该关联减弱但仍具有统计学意义（标准化β=-0.072；95% CI=-0.098至-0.047）。此外，较高的潜在多病共存与所有评估执行功能、言语流畅性和言语记忆的个体认知测试表现较差相关，在多变量调整后，包括MCI（表2）。
多病共存与生物标志物的关联
相关分析显示较高的潜在多病共存与较差的认知功能和生物标志物特征相关（图S3）。在调整人口统计学、教育、APOE和身体活动后，较高的潜在多病共存与表明AD病理、神经退行性变和SVD的生物标志物相关。在AD生物标志物中，潜在多病共存得分每增加1个四分位间距（5.3分），PET淀粉样蛋白SUVR增加（β=0.08；95% CI=0.03-0.13），PET淀粉样蛋白阳性的几率更高（比值比[OR]=1.35；95% CI=1.12-1.62），血浆p-tau181（β=0.13；95% CI=0.09-0.17）和p-tau217（β=0.15；95% CI=0.11-0.19）更高，但与血浆Aβ 42/40无关（β=-0.02；95% CI=-0.06至0.03）。对于神经退行性变，多病共存增加与较高的NfL（β=0.15；95% CI=0.12-0.19）和t-tau（β=0.12；95% CI=0.07-0.16）相关，以及较低的皮层厚度（β=-0.10；95% CI=-0.14至-0.06）和HCV（β=-0.16；95% CI=-0.20至-0.13）。此外，多病共存增加与SVD标志物相关，包括更高的WMH体积（β=0.18；95% CI=0.14-0.22）以及腔隙（OR=2.31；95% CI=1.71-3.12）和脑微出血存在（OR=1.24；95% CI=1.03-1.5）的几率更高。除脑微出血存在外，所有关联在额外调整MCI、BMI、eGFR（针对血浆生物标志物）和扫描仪（针对MRI标志物）后仍具有统计学意义（表S4）。这些发现通过FDR进行多重测试校正后仍稳健。将潜在多病共存按四分位数分类建模产生了类似的结果（图2）。当多病共存负担被定义为慢性疾病总数时，结果相似，但PET淀粉样蛋白和MRI脑微出血存在的关联在统计学上不显著。
我们没有发现生物标志物关联中种族/民族交互作用的证据，除了MRI WMH体积（p=0.044）。具体来说，较高的潜在多病共存与WMH体积的关联在西班牙裔（β=0.11；95% CI=0.06-0.16）中弱于在NHW（β=0.20；95% CI=0.14-0.26）和黑人参与者（β=0.27；95% CI=0.18-0.37）中。我们观察到血浆NfL（p=0.031）和MRI WMH（p=0.005）的性别效应修饰。在男性中关联更强：对于WMH体积，男性β=0.26（95% CI=0.19-0.32）对比女性β=0.14（95% CI=0.09-0.18）；对于血浆NfL，男性β=0.21（95% CI=0.15-0.27）对比女性β=0.13（95% CI=0.08-0.17）。此外，我们在表S5-S7中报告了主要慢性疾病与多模态生物标志物之间的关联。
讨论
在一大群社区中无痴呆症的中老年人中，我们发现较高的多病共存负担与较差的认知功能以及阿尔茨海默病病理（PET淀粉样蛋白、p-tau181和p-tau217）、神经退行性变（皮层厚度、HCV、NfL和t-tau）和SVD（WMH、腔隙和脑微出血）的生物标志物水平相关。这些关联不能用人口统计学、教育、APOE、身体活动、BMI、肾功能或认知状态解释，并且在多重测试校正后仍稳健。
迄今为止，这是研究多病共存与全面神经影像学和血浆生物标志物组合的最大研究之一。我们的发现揭示了多病共存与AT(N)生物标志物之间的多方面关系。与之前仅关注单一模态中特定AD生物标志物的多病共存研究不同，我们的工作独特地同时检查了AD病理、神经退行性变和SVD生物标志物。
我们发现AD、神经退行性变和SVD通路可能都在多病共存与无痴呆症个体认知的关联中发挥重要作用。
关于多病共存和AD病理的研究仍在发展中。大多数先前的神经病理学和神经影像学研究样本量有限，未能发现多病共存与淀粉样蛋白积累之间的关联。在我们的研究中，与PET淀粉样蛋白SUVR和淀粉样蛋白阳性的关联支持多病共存与无痴呆症个体中更大的脑淀粉样蛋白负担相关。这与最近的发现一致，表明多病共存负担与ADNI中纵向Aβ积累相关。与先前报告类似，包括来自瑞典Kungsholmen老龄化和护理国家研究的报告，我们发现的与血浆p-tau181和p-tau217的关联进一步表明tau磷酸化在连接多病共存和认知方面可能扮演着重要但尚未被充分理解的角色。我们在皮层厚度、HCV、NfL和t-tau方面稳健的发现与先前在较小样本中单独检查神经退行性标志物的研究一致。此外，我们的结果为将多病共存与SVD相关的现有证据做出了贡献，显示了与WMH体积以及腔隙和脑微出血的关联。
在评估多病共存与AD生物标志物之间的关联时，有几个考虑因素很重要。通常被忽视的是，尽管淀粉样蛋白PET可靠地检测中度至重度神经炎性斑块，但它对轻度或稀疏斑块不敏感，也不能测量可溶性Aβ。血浆p-tau可能反映对Aβ斑块和可溶性Aβ物质的生理反应，与淀粉样蛋白PET同时异常。我们证明了多病共存与PET淀粉样蛋白和p-tau物质之间的关联，支持与淀粉样蛋白通路的稳健关系。与血浆Aβ42/40的阴性关联可能反映了其相对较低的分析准确性和更大的测量变异性。尽管如此，作为最早变得异常的AD特异性生物标志物之一，磷酸化tau片段是tau蛋白病的重要指标。综合起来，我们的发现支持多病共存与可能涉及淀粉样蛋白和tau病理的AD特异性过程之间的一致联系。
我们的发现表明AD病理和神经退行性变都可能有助于解释多病共存与认知功能较差之间的关联，尽管确切机制尚不清楚。尽管淀粉样蛋白级联假说将神经退行性变定位在淀粉样蛋白积累下游，但新兴证据表明神经退行性变也可能独立出现并在淀粉样蛋白病理之前发生。在额外分析中，我们发现糖尿病、肥胖、贫血、抑郁症/焦虑症、关节炎和CKD等疾病与AD和神经退行性生物标志物相关，而冠心病和中风/TIA则与神经退行性变相关，但与AD病理无关（表S5-S7）。这支持了神经退行性变的淀粉样蛋白依赖性和非依赖性通路的假说。与神经退行性变的关联也可能部分与SVD相关，因为冠心病和中风/TIA也与SVD相关。然而，多病共存、神经退行性变和认知之间可能并非因果关系，而是反映了与衰老相关的多系统失调的共享机制，包括慢性炎症、氧化应激和代谢功能障碍。尽管由于研究设计无法确定因果关系，但我们的研究深入探讨了理解多病共存、AT(N)通路和认知之间病理生理学的重要空白。
随着越来越多的多病共存人群面临AD/ADRD风险增加，这项工作对未来研究具有启示意义。关于个体疾病如何通过特定机制途径（特别是不同种族/民族群体中）促进认知老化和AD/ADRD的关键问题仍然存在。最近的研究开始研究多病共存集群与血浆生物标志物的关系。我们的工作通过在大型、多样化的基于社区的队列中评估多病共存负担，并结合不同通路的多模态生物标志物，同时应用潜在多病共存方法，扩展了这一新兴文献。需要更多研究来进一步探讨慢性疾病在AT(N)通路中的个体和联合作用，包括调查共享潜在机制和潜在协同交互作用的疾病集群。了解多病共存的负担和按机制聚集可能有助于深入了解个性化预防策略和干预的优先目标。然而，多病共存的个体通常被排除在AD/ADRD的随机对照试验之外，尽管他们可能会从针对多病共存与认知结果相关过程的治疗中受益。未来的试验可以采用更具包容性的实用设计，纳入多病共存的个体，并采用分层或显式建模多病共存负担的分析策略，而不是将他们排除在外。我们关于与多条通路生物标志物关联的发现进一步支持需要更广泛的试验方法，超越传统的对淀粉样蛋白的关注。针对特定的多病共存特征的管理，特别是那些共享血管、炎症或代谢通路的特征，可能有助于减少导致AD/ADRD的总体病理负担。
本研究有几个重要优势。全面、最先进的血浆生物标志物、神经影像学和神经心理学评估使我们能够同时评估多条通路。AD生物标志物的大样本量使我们能够检测多病共存与PET淀粉样蛋白和血浆p-tau之间的关联。通过考虑多模态生物标志物，我们获得了关于涉及AD病理、神经退行性变和SVD机制的独特见解。此外，使用SEM和潜在变量方法有助于解释认知测试中的测量误差，增强我们对认知和多病共存的评估。本研究也有一些局限性。横断面设计限制了我们建立多病共存和生物标志物的时间顺序的能力，我们将这种关系解释为关联而非因果关系。随着HABS-HD中随访数据的可用，纵向生物标志物评估将有必要验证这些发现。对于淀粉样蛋白PET，53%缺失，假设随机缺失可能较强。然而，我们通过血浆p-tau181和p-tau217补充了分析，这加强了我们的发现。tau PET的缺失也限制了我们直接评估tau病理及其与多病共存关系的能力。随着HABS-HD中tau PET成像的进行，后续分析将进一步阐明多病共存与疾病进展之间的关系。血浆生物标志物评估在大多数参与者中可用，但并非全部，因为容量和资源限制。一些疾病是自我报告的，多病共存负担可能被低估。未来的研究如果纳入疾病严重程度、持续时间和基于集群的多病共存模式，可能会提供与认知和AT(N)生物标志物关联的更细致见解。我们没有检查药物的影响，尽管进一步评估治疗如何影响生物标志物是必要的。最后，我们的发现可能无法推广到NHW、西班牙裔和黑人个体以外的种族/民族群体。
在这个多样化、基于社区的队列中，较高的多病共存负担与无痴呆症个体中较差的认知功能以及阿尔茨海默病病理、神经退行性变和SVD的生物标志物水平相关。这些发现支持采取更全面的方法管理慢性疾病负担，这可能有助于减少影响大脑健康的总体病理负担，并可能延缓认知衰退。
致谢
本研究报告中所述的研究得到了国家老龄化研究所（NIA）国家卫生研究院（NIH）的资助，资助编号为R01AG054073、R01AG058533、R01AG070862、P41EB015922和U19AG078109。内容完全由作者负责，不一定代表国家卫生研究院的官方观点。这项工作得到了NIA R35AG071916和1K99AG083211以及阿尔茨海默协会AARFD-23-1150636的支持。
作者贡献
X.J.和K.Y.为研究的概念和设计做出了贡献；X.J.、S.O.、R.R.、L.J.、M.B.和K.Y.为数据的获取和分析做出了贡献；X.J.为撰写手稿和图表做出了贡献。
HABS-HD研究团队
HABS-HD MPIs：Sid E. O'Bryant、Kristine Yaffe、Arthur Toga、Robert Rissman、Leigh Johnson；以及HABS-HD研究人员：Meredith Braskie、Kevin King、James R. Hall、Melissa Petersen、Raymond Palmer、Robert Barber、Yonggang Shi、Fan Zhang、Rajesh Nandy、Roderick McColl、David Mason、Bradley Christian、Nicole Phillips、Stephanie Large、Joe Lee、Badri Vardarajan、Monica Rivera Mindt、Amrita Cheema、Lisa Barnes、Mark Mapstone、Annie Cohen、Amy Kind、Ozioma Okonkwo、Raul Vintimilla、Zhengyang Zhou、Michael Donohue、Rema Raman、Matthew Borzage、Michelle Mielke、Beau Ances、Ganesh Babulal、Jorge Llibre-Guerra、Carl Hill和Rocky Vig。
潜在利益冲突
无。
数据可用性
支持本研究发现的数据可通过北德克萨斯健康科学中心转化研究学院按要求获取。
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