老化肌肉在受伤后愈合速度更慢——这是许多老年人熟悉的令人沮丧的现实。加州大学洛杉矶分校（UCLA）在小鼠身上进行的一项研究揭示了一个意想不到的原因：老化肌肉中的干细胞积累了更高水平的一种蛋白质，这种蛋白质减缓了它们激活和修复组织的能力，但帮助细胞在老化组织的恶劣环境中存活更长时间。
今天发表在《科学》杂志上的研究结果表明，与年龄增长相关的一些分子变化实际上可能是保护性适应，而非纯粹的有害影响。
"这引导我们以一种新的方式思考衰老，"该新研究的高级作者、UCLA伊莱和埃迪特·布罗德再生医学和干细胞研究中心主任托马斯·兰多博士说。
"这似乎违反直觉，但那些经历衰老过程存活下来的干细胞实际上可能是功能最差的。它们之所以存活下来，并非因为它们工作最好，而是因为它们最善于生存。这给了我们一个完全不同的视角来理解为什么组织随着年龄增长而衰退。"
由博士后学者金珍民（Jengmin Kang）和丹尼尔·本杰明（Daniel Benjamin）领导的研究团队比较了从小鼠身上分离的年轻和老年肌肉干细胞，发现一种名为NDRG1的蛋白质随着年龄显著增加——老年细胞中的水平比年轻细胞高出3.5倍。NDRG1作为一种细胞刹车，抑制了一种名为mTOR的关键信号通路，而mTOR通常促进细胞激活和生长。
为了测试NDRG1是否是导致衰老过程中肌肉修复速度变慢的原因，研究人员让小鼠自然老化到相当于人类75岁左右的年龄，然后阻断NDRG1的活性。老化的肌肉干细胞立即再次表现得像年轻细胞，快速重新激活并在受伤后加速肌肉修复。
然而，这种恢复青春是有代价的。没有NDRG1的保护作用，随时间推移，更少的肌肉干细胞能够存活，限制了肌肉组织在多次受伤后再生的能力。
"可以将其比作马拉松选手与短跑选手，"同时也是UCLA大卫·格芬医学院神经病学教授的兰多说。"年轻动物中的干细胞过度活跃——非常擅长它们的工作，也就是短跑，但它们不适合长期生存。它们能完成100码冲刺，但甚至无法完成马拉松的一半路程。相比之下，老化的干细胞就像马拉松选手——反应较慢，但更适合长途跋涉。然而，正是使它们在长距离中如此擅长的因素，恰恰使它们在短跑中表现不佳。"
研究团队通过多种方法验证了他们的发现，在实验室培养皿和活体组织中研究了来自年轻和老年小鼠的肌肉干细胞。结果一致表明，NDRG1的积累既减缓了干细胞快速激活和修复肌肉的能力，又增强了它们随时间的生存能力和韧性。
研究表明，NDRG1表达增加是通过科学家所说的"细胞幸存者偏差"出现的——那些没有积累足够NDRG1的干细胞随时间死亡，留下了一个反应较慢但更具韧性的细胞群体。
"一些看似有害的与年龄相关的变化——如较慢的组织修复——实际上可能是必要的折衷，以防止更糟糕的情况：干细胞库的完全耗尽，"兰多说。
兰多将这一发现与自然界中观察到的进化权衡进行了类比。正如在恶劣条件下——在干旱、饥荒或严寒中——动物会启动诸如冬眠等韧性程序，以牺牲繁殖为代价，干细胞似乎在衰老压力期间将资源从其生殖功能（产生更多细胞）转向生存程序。
"物种之所以生存是因为它们能够繁殖，但在资源匮乏时期，动物会启动它们自己的韧性程序，"兰多说。"在自然界中，有很多在压力时期将资源分配给生存的例子。这与我们在细胞层面看到的情况完全一致。"
这一发现可能对开发平衡干细胞激活与生存的疗法具有重要意义，尽管兰多警告说："没有免费的午餐。我们可以暂时改善老年细胞的功能，针对某些组织，但每次这样做时，都可能带来潜在成本和潜在负面影响。"
研究团队将继续研究在分子水平上控制生存与功能平衡的因素。
"这个基因几乎就像我们已经打开的一扇门，帮助我们理解是什么控制着这些权衡，这些权衡不仅对物种进化至关重要，而且对个体内部组织的衰老也至关重要，"兰多说。
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