摘要
剪接因子基因突变驱动克隆性造血（CH）和髓系恶性肿瘤发生的机制及其与衰老的密切关联尚不明确。我们通过研究45.4万名英国生物样本库参与者发现，不同于其他CH亚型，剪接因子突变型CH在端粒遗传预测较短的人群中更为常见。端粒磨损在高龄阶段成为克隆选择的工具，剪接因子突变通过“挽救”造血干细胞（HSC）免于端粒临界缩短促进其存活。研究揭示了端粒维持对终身造血的作用，并确定了不同剪接因子突变驱动白血病发生的共享机制，为开发针对剪接因子突变CH和血液肿瘤的新疗法提供了理论依据。
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正文翻译
端粒长度与CH亚型的关联
研究显示，与其他CH亚型不同，剪接因子突变型CH（SF-CH）在端粒遗传预测较短的人群中显著富集。孟德尔随机化分析证实，端粒缩短与PPM1D、SF3B1和SRSF2突变驱动的CH存在因果关联。进一步分析发现：
- 遗传性短端粒人群（LTL-PRS评分低）中，PPM1D、SF3B1突变CH风险显著升高
- 克隆大小与端粒长度关系：携带DNMT3A、TET2突变的克隆随扩增发生端粒缩短，而SF3B1、SRSF2突变克隆表现出端粒延长趋势
- 机制差异：PPM1D突变通过抑制DNA损伤应答信号传导，而剪接因子突变可能通过维持端粒长度促进克隆适应性
单细胞测序验证
通过对83.8岁SF-CH患者造血干细胞克隆的单细胞测序分析发现：
- 携带SF3B1-K666N突变的克隆端粒长度显著长于野生型克隆（3,671 bp vs 3,129 bp）
- 端粒荧光原位杂交（flow-FISH）验证显示，SF3B1突变细胞在端粒高分位组富集
TERT启动子突变研究
在英国生物样本库中鉴定出148例TERT启动子突变CH患者，其端粒遗传风险评分（LTL-PRS）显著低于非携带者。这一发现与PPM1D和SF-CH的观察结果一致，支持端粒磨损驱动克隆选择的普适机制。
机制模型
提出端粒长度调控克隆造血的动态模型（图5）：
- 正常端粒人群：年龄相关端粒缩短限制克隆扩增
- 长端粒遗传：DNMT3A、TET2突变克隆在端粒较长的造血干细胞中更易扩增
- 短端粒遗传：端粒临界缩短触发DNA损伤应答，选择性压力促进剪接因子突变或PPM1D突变克隆存活
- 端粒稳态失衡：克隆扩增导致的端粒磨损进一步驱动二次突变（如SF3B1）以恢复克隆适应性
临床意义
- 年龄相关性：SF-CH在60岁后发病率陡增，与骨髓增生异常综合征（MDS）流行病学一致
- 治疗靶点：剪接因子突变通过维持端粒长度促进肿瘤发生，提示靶向端粒稳态的治疗潜力
- 化疗抵抗：PPM1D突变在未接受过细胞毒性治疗的患者中普遍存在，提示其驱动克隆衰老相关选择的独特机制
方法学创新
- 端粒长度估算：整合全基因组测序（WGS）与qPCR验证，建立高通量端粒长度分析流程
- 系统发生树构建：利用单细胞克隆测序数据重建克隆演化轨迹，揭示端粒动态与突变积累的关系
- 功能验证：通过CRISPR敲除TERT基因验证其在端粒稳态中的核心作用
【全文结束】
