摘要
引言 到2050年，三分之二的痴呆症患者将生活在低收入和中等收入国家(LMICs)。然而，针对高风险人群的多模式预防性生活方式干预主要在高收入国家开发。
方法 我们系统地回顾了在LMICs中评估非药物干预的随机对照试验(RCTs)，研究对象为轻度认知障碍和主观认知下降的个体。我们使用混合方法评估工具评估质量，进行荟萃分析和证据综合。
结果 我们纳入了来自六个国家的25项RCTs（大部分在中国，n=17），涉及1304名参与者。在15项有足够数据进行荟萃分析的研究中，我们发现干预措施对认知有显著的积极影响（标准化均值差1.49，95% CI 1.06至1.93）。存在显著的发表偏倚。我们将干预措施分为运动、多领域和艺术/创意表达。运动（1.67，95% CI 1.24至2.11，n=8）和多领域（1.22，95% CI 0.22至2.21，n=5）有重复的证据证明其有效性。艺术/创意类别的数据不足以进行荟萃分析。
结论 我们建议从一开始就更加重视和投资于考虑特定LMIC背景的干预措施开发，使它们能被当地服务机构接受和使用。
PROSPERO注册号 CRD42023403908。
已知信息
- 既往文献发现生活方式干预在减少认知下降方面具有中等效果，特别是在轻度认知障碍(MCI)患者中。
- 目前尚不清楚在高收入国家测试的干预措施是否在低收入和中等收入国家(LMICs)同样有效。
本研究的贡献
- 据我们所知，这是第一项针对LMICs中MCI或主观认知抱怨的老年患者非药物干预的随机对照试验(RCT)证据的系统性综述和荟萃分析。
- 我们系统地回顾了在LMICs中评估MCI和主观认知下降个体的非药物干预的RCTs。
- 我们纳入了来自六个国家的25项RCTs，涉及1304名参与者。
- 我们发现生活方式干预对认知有显著的积极影响（标准化均值差1.49，95% CI 1.06至1.93）。
- 总体而言，运动（1.67，95% CI 1.24至2.11，n=8）和多模态（1.22，95% CI 0.22至2.21，n=5）干预减少了认知下降。
本研究对研究、实践或政策的可能影响
- 鉴于LMICs中痴呆症病例的预期上升，我们的研究结果为痴呆症预防的潜力提供了积极信息。
- 我们在荟萃分析中发现了发表偏倚，反映了开放科学议程在改善LMICs护理和减少全球不平等中的关键作用。
- 此外，大多数纳入的研究都是在中国进行的，揭示了拉丁美洲等未被充分代表的地区需要高质量证据。
引言
到2050年，全球痴呆症患者人数预计将达到1.5亿，其中三分之二将生活在低收入和中等收入国家(LMICs)。在一些高收入国家(如欧洲和美国)，痴呆症风险正在下降，但在其他地区则保持稳定或上升。LMICs的预防潜力很大。在一项横断面数据分析中，Mukadam及其合作者发现，与中国相关的痴呆症可潜在改变风险因素的总体归因分数——即如果消除某些风险因素，不会发生的疾病病例比例——在中国为39.5%，在印度为41.6%，在拉丁美洲为55.8%。
全球痴呆症护理成本估计约为1.3万亿美元，其中非正式护理占总成本的49.6%。在LMICs，这一比例更高，达到总护理成本的58%。最近的一项研究估计，在这些地区，单个患者的痴呆症护理费用每年可能在479.0至66,143.6美元购买力平价(PPP)之间。
尽管针对阿尔茨海默病前驱期和轻度患者的疾病修饰治疗试验结果令人鼓舞，但痴呆症风险降低和预防仍是包括G8和世界卫生组织(WHO)在内的国家和国际政策的支柱，旨在减轻全球痴呆症负担。
痴呆症通常先于主观认知抱怨(SCCs)的前驱阶段——人们感知到认知能力下降，和/或轻度认知障碍(MCI)，即存在不符合痴呆症诊断标准的客观认知障碍。在LMICs，MCI的患病率在6.1%至30.4%之间，约23.8%的MCI患者在3.0-5.8年的随访中有患阿尔茨海默病的风险。McGrattan强调了在LMICs中识别认知障碍且痴呆症风险最高的人群以针对风险降低策略的重要性。先前的系统性综述强调了生活方式干预在减少认知下降方面的中等效果，特别是对MCI患者。
芬兰老年人预防认知障碍和残疾干预研究(FINGER)试验表明，接受多组分干预(饮食、运动、认知训练、血管风险监测)的60至77岁有血管风险因素的参与者，在2年内认知能力显著改善，优于对照组。这些发现尚未得到复制，目前没有任何经证明有效的可用干预措施已被证明可以减少痴呆症病例或扩展到整个人群。这种干预是密集而复杂的；只有37%的干预组参与者遵守了四个领域(运动、饮食、血管和认知训练组件)中至少一半的计划活动。由于基线认知障碍越大，预测干预依从性越低，作者建议为有低依从性风险的参与者提供额外的定制支持，包括那些有认知担忧的人，可能会改善结果。
越来越多的努力正在适应和测试多模态预防干预，重点关注在LMICs中为高风险人群开发的生活方式改变，这些干预最初是在高收入国家(HICs)开发的。例如，全球"World-Wide FINGERS"倡议正在拉丁美洲、非洲和中国实施FINGER多模态干预模型，针对有和无认知症状的痴呆症风险人群，尽管有证据表明这些群体的需求可能不同。经济差异直接影响预防性医疗保健的获取，使解决方案难以设计。对痴呆症预防的乐观情绪被大规模实施的挑战所削弱，特别是在资源有限的国家，社会经济背景常常阻碍预防策略的实施。
如果在开发过程中考虑干预措施将要使用的环境，干预措施更有可能成功实施。我们系统地回顾了在LMICs中评估MCI和主观认知下降(SCC)个体的非药物干预的随机对照试验(RCTs)。
方法
我们将这项研究注册在系统综述前瞻性注册表(PROSPERO；注册号：CRD42023403908)。我们将此综述限制在测试非药物痴呆症二级预防策略的RCTs上，研究对象是具有主观或客观记忆担忧的人群。
搜索策略
我们系统地搜索了电子数据库：MEDLINE (Ovid)、PsycINFO (EBSCOhost)、Web of Science、LILACS、SciELO和Google Scholar，以及相关论文的参考文献列表。由于国家痴呆症预防战略始于Ngandu等人(2015)证明非药物干预可以减少认知下降之后，我们将搜索限制在2010年之后。我们搜索至2023年3月8日，使用布尔运算符组合搜索词字符串(英语和西班牙语)，选择以反映纳入标准：(1)认知下降(认知障碍OR认知下降OR痴呆OR demencia OR deterioro cognitivo OR cogni* OR deterioro cognitivo)；(2)研究设计(RCT OR trial OR intervention OR intervención OR ensayo controlado aleatorizado)；国家(LMICs OR特定国家)。完整的搜索策略包含在在线补充材料1中。
纳入和排除标准
我们纳入了评估旨在减少认知下降或痴呆症风险的非药物干预的RCTs。根据先前的系统性综述，我们纳入了广泛的非药物干预，其计划的作用机制是改变参与者的生活方式(饮食或运动)、社交活动或心理方法。我们排除了计算机化认知训练干预研究，因为这些不被认为通过这些机制起作用。我们还排除了营养补充剂，而是专注于包括整体饮食干预的行为/心理社会方法。我们纳入了世界银行在2010年至2023年间的任何时间点分类为低收入和中等收入的国家的研究；样本人群均为50岁及以上，并被确定为主观或客观认知担忧(对应于MCI/SCC诊断)，无论这些如何测量和识别。我们纳入了具有各种对照条件的研究，包括常规治疗、主动干预或被动对照。
数据提取
两名研究人员(SZ和RIEJ)使用Covidence系统综述管理软件(Covidence 2023，可在www.covidence.org获取)独立筛选确定的参考文献的标题和摘要。对可能相关研究的全文进行纳入评估。SZ和RIEJ独立从选定的全文文章中提取相关数据。研究选择或数据提取中的任何差异通过咨询第三评审员(CC)解决。
数据分析
SZ和RIEJ使用混合方法评估工具(MMAT)的RCT项目独立评估纳入研究的质量，该项目评分领域标准：随机化过程、治疗分配、随访、数据收集方法和结果测量；我们增加了一个类似于Whitty等人的额外项目，即比较的总样本量为45+；我们认为满足这六个标准的研究质量较高，并在综合中优先考虑其证据。当我们无法找到足够的信息来评分一个项目时，我们将其评为"不确定"(分数=0)。我们根据类型对干预措施进行分类，使用先前的分类作为指导。本系统性综述的开发和实施没有患者或公众参与。
我们对所有我们找到足够信息的研究的认知结果进行了荟萃分析，然后按干预措施的亚型进行分析。由于预期异质性以及为了考虑研究内和研究间的变异性，我们使用具有受限最大似然估计器的随机效应模型来汇集纳入研究的结果，使用标准化均值差作为效应度量。为了评估异质性，我们计算了I²，其中小于40%评估为不重要；30-60%为中度异质性；50-90%为实质性异质性。必要时，我们反转了效应大小，因此更高的分数反映了更好的认知能力。我们使用漏斗图评估发表偏倚。定量分析使用R V.4.2.2和R Studio以及readxl和metafor包进行。对于包含多个干预组的研究，我们包含了与对照组比较中显示出最大积极效应的比较，这两种情况都是更密集的干预。
结果
研究发现摘要
图1展示了文章选择过程。我们纳入了25项RCTs，分别在六个国家进行(中国=17；巴西=3；印度=1；巴基斯坦=1；泰国=1；土耳其=1)。24项研究纳入了符合MCI纳入标准的人群，1项研究纳入了SCC参与者。干预持续时间从1个月到6个月不等，所有主要结果都是在干预期结束后立即收集的。在大多数研究中，主要结果是整体认知(n=19)和/或记忆或执行功能的认知子域(n=10)。其他主要结果包括身体/运动表现(n=4)、日常生活活动(n=2)、情绪状态、生活质量和平衡信心(n=1)以及体重指数(n=1)。研究将干预与被动(n=12)、主动对照条件(n=11)或两者(n=1)进行了比较。没有研究将痴呆症诊断作为结果。
有足够数据可将15项(60%)研究纳入我们的随机效应模型分析，评估干预对认知结果的影响，相对于对照条件(图2)。干预的总体标准化效应大小估计为1.49(95% CI 1.06至1.93)。I²估计表明，观察结果中46%的变异性归因于研究间的差异，而非抽样或随机误差。漏斗图表明存在发表偏倚，因为我们发现小规模研究中预期的阴性或无效结果较少(在线补充材料5)。在我们无法纳入的10项研究中，只有三项获得了最高质量评级。
在线补充材料2描述了根据MMAT的质量评级。36%(n=9)的研究获得了最高质量评级(所有六个质量项目都通过)，其他研究通过了五个(n=7)、四个(n=5)或三个(n=4)质量项目。与随机化和盲法相关的项目最常未通过。我们根据评估的干预类型对试验进行分类：多领域(n=11；参见表1了解研究特征)、艺术/创意表达(表2；n=3)和仅运动(表3；n=11)。
运动干预(n=11)
高质量研究(n=6)：这些研究中评估的干预持续时间从1个月到6个月不等，都包含了社交元素。除Sungkarat等在泰国进行的研究外，所有研究都设置在中国。在六项被评为高质量的研究中，四项的主要结果支持干预。Lü及其同事评估了在社区中心进行的每周三次、为期3个月的基于动量的哑铃团体训练，由先前培训过的学生提供(依从率：93.3%)；与60分钟干预相比，主要认知结果(阿尔茨海默病评估量表-认知)的显著差异支持干预。Song和Yu实施了一项为期4个月的基于团体的有氧踏步运动计划，该计划包含了目标设定和自我监测等元素，并鼓励将动作轻松地融入日常活动中。该干预由两名注册护士指导(依从率：73.1%)。Wang及其同事测试了每天两次、每次30分钟的手指运动课程，持续1个月(依从率98.3%)。参与者学习了运动常规并被鼓励每天练习。尽管该干预是个体化的，但该组的参与者每天早晚与研究人员进行两次电话检查，以确保依从性，而对照组参与者则没有。Sungkarat等，我们无法纳入荟萃分析的唯一高质量研究，进行了九次太极团体训练课程，随后进行了6个月的家庭练习，每周与研究人员互动(依从率：83.6%)，相对于对照组，改善了干预组的记忆和执行功能。
两项高质量的运动研究，都纳入了我们的荟萃分析(在线补充材料3)，未发现支持干预的结果。Zhu及其合作者测试了由舞蹈教练指导的35分钟课程(每周三次，持续3个月)；该研究缺乏统计功效，未发现组间显著差异(依从率：88.9%)。Wang等评估了每周一次、结构化的60分钟运动团体，持续3个月，由经验丰富的物理治疗师指导，随后进行了3个月的无人监督家庭课程(依从率：93.5%)。在3个月(平均差异=1.20，95% CI 0.354至2.054，p=0.006)和6个月随访时，认知结果支持干预，尽管在我们的荟萃分析中，该比较未达到显著性，该分析还控制了基线认知。
较低质量研究(n=5)：我们纳入荟萃分析的三项被评为较低质量的研究评估了6个月的团体干预，均报告了支持干预的结果。这些包括在巴西由培训过的物理治疗师领导的每周两次的项目，中国进行的每周五次的多组分项目，以及在中国养老院为MCI成人进行的手球训练干预。
荟萃分析中未包括的两项较低质量评分研究评估了物理治疗师主导的干预。Amjad及其同事的干预涉及使用运动自行车进行有氧训练，每周3天，持续6周。认知结果支持干预组(简易精神状态检查，p=0.032；蒙特利尔认知评估(p=0.036)，连线测验-A (p=−0.005)和连线测验-B (p=0.007))。De Oliveira Silva及其同事评估了一项为期3个月的计划，包括每周两次的团体训练课程，包括平衡和有氧运动、力量训练和拉伸。在整体认知方面未发现差异，仅在言语流畅性测试中组间存在显著差异(p=0.05)。
总结：
- 在有足够数据的运动研究(四项高质量)的荟萃分析中，平均效应大小为1.67(95% CI 1.24至2.11)，表明显著效果。研究间的异质性较低(I²=21.42%)，但我们发现了发表偏倚的证据。
- 干预结果支持干预的一个共同特征是包含社交元素；除一项外，所有干预都是以团体形式提供的。
- 成功试验中的干预由各种促进者提供，并在不同环境中进行。
多领域干预(n=11)
高质量研究(n=2)：没有足够的数据可用于将此类别中的两项较高质量研究纳入我们的荟萃分析；两项均报告了支持干预的认知显著效果。Tao等进行了一项评估多领域干预的研究。它评估了定期八段锦(中国传统身心练习)和健康教育，由两名拥有5年以上八段锦教学经验的专业教练提供，持续24周。依从率为82.6%，作者发现八段锦组与非运动组相比，认知显著增加(p=0.050)。Griffiths等测试了一项为期12周的物理运动(最多30分钟)和认知刺激(最多90分钟)活动干预，不使用技术，由三名职业治疗师领导。该干预发现干预组在注意力(p=0.018)、记忆(即时，p=0.001；延迟回忆，p=0.001)和执行功能(p=0.029)方面有所改善。
较低质量研究(n=9)：我们能够将9项中的5项纳入荟萃分析，其中只有两项与支持干预的结果相关。这些评估了由有经验的物理治疗师促进的个体、每周三次的平衡、心肺、力量和认知挑战活动，以及由在神经认知领域工作了2年的社工领导的整体、多组分健康干预组，涉及管理认知损失的策略和促进健康生活方式。荟萃分析中包括的三项研究未发现显著结果(参见表1/在线补充材料3)。Law等，未发现组内或组间差异，但在个别认知子域中发现了显著差异。
在荟萃分析中被排除的研究中，有三项报告了支持干预的认知结果。Kwan等测试了为期12周的健康目标设定和行为改变干预。Liu等测试了一项为期9个月的正念冥想、认知训练、体育锻炼和营养咨询团体干预。最后这一部分由医生提供，而团体课程由培训过的研究助理监督。他们还包括家庭作业部分。这是唯一一项纳入有主观认知担忧参与者的干预。该研究发现组间差异显著支持干预(整体认知z分数变化：0.20，95% CI 0.05至0.35)。Chatterjee及其同事进行了一项为期6个月的试验，比较了：(A)计算机化认知训练(CBCT)，(B)CBCT和地中海饮食，(C)CBCT、地中海饮食和物理治疗。与主动对照条件相比，所有干预组均表现出更好的认知表现，C组差异最大。
最后，Horie及其合作者进行了一项为期12个月的多领域干预，包括中等强度有氧运动或步行、老年医学专家就诊和团体营养咨询。认知测试(次要结果)上没有显著的时间-组交互作用。
总结：
- 我们对11项多领域干预中的5项进行了荟萃分析，有足够数据。1.22(95% CI 0.22至2.21)的标准效应大小表明总体效果显著。研究间的异质性中等至实质性(I²=57.30%)。我们发现了发表偏倚的证据。
- 荟萃分析中未包括任何高质量的多组分干预研究；中国进行的一项比较身心练习与健康促进干预的研究，以及泰国进行的一项结合身体活动和认知刺激活动而不使用技术的研究。
艺术和创意表达(n=3)
所有三项艺术和创作干预都在中国进行，并以团体形式进行。两项被评为较高质量，其中一项报告了支持干预的结果。Zhao等评估了由专业治疗师指导的为期4个月的25节创意表达课程。他们发现整体认知(蒙特利尔认知评估；F=21.47，p=0.001)以及记忆(中文版听觉词语学习测试-即时回忆；F=4.81，p=0.023和延迟回忆；F=3.98，p=0.012)、语言功能(中文版类别词语流畅性测试；F=3.91，p=0.017)等其他认知子域存在显著差异。Luo及其同事的研究评估了为期6个月的每周故事讲述和艺术创作课程，通过在线团体课程和与指导员的视频会议进行。作者发现组间在各种认知结果上存在显著差异(例如：蒙特利尔认知评估，p=0.012和简易精神状态检查，p=0.035)，但在使用错误发现率校正后，这些差异不再显著。在一项未被评为较高质量的研究中，Lin等测试了类似的干预，包括言语和非言语表达成分，面对面进行。他们发现整体认知存在显著差异，支持干预(平均差异=-0.905，95% CI -1.748至-0.062，p=0.038)。
总结：
- 一项较高质量和一项较低质量的研究发现，在中国，由专业治疗师领导的为期六个月和4个月的面对面创意表达工作坊与对照组相比，与认知结果的改善相关。
- 另一种面对面干预方式满足了6项质量标准中的5项，发现了认知的显著效果，但在统计校正后，这些效果不再显著。
讨论
先前文献发现生活方式干预在减少MCI患者的认知下降方面具有中等效果，然而大多数文献集中在高收入国家(HIC)。总体而言，我们的综述发现，在LMICs中，这些干预措施减少了认知下降，这为痴呆症预防的潜力提供了积极信息。我们发现了运动和多领域干预的重复证据。创意艺术类别的数据不足以进行荟萃分析。大多数多领域干预包括运动成分，几个干预还结合了健康教育和/或认知挑战活动、健康生活方式教育、照顾者-患者支持和创意活动。
本综述中包含的研究主要来自中国，表明需要从非洲、拉丁美洲和其他亚洲等代表性不足的地区获得更多高质量证据。这种令人担忧的全球证据差距复制了在LMICs中针对痴呆症照顾者的心理社会干预中观察到的趋势，其中建议使用实施科学来指导适应过程，作为设计反映当地文化、地理和社会经济现实的干预的可行方法。尽管如此，近年来已出现解决此问题的举措：例如，Worldwide fingers，旨在实施成功的FINGERS干预，使其适应当地环境。LatAm-FINGERS目前正在测试多领域干预，包括之前在HICs中实施的饮食干预的适应版本，例如寻找具有相似营养价值的食物组替代品，这些替代品在拉丁美洲等国家可用且可获取。类似的联盟—Africa-FINGERS计划在几个非洲国家进行类似的实施工作。
未来的干预措施需要考虑不同地区的快速变化现实，如气候变化影响可能影响健康结果的因素，如粮食安全。几项研究讨论了干预的频率和强度，以及需要高度训练或专业促进者，以及监测策略或其他确保依从性的方式，这些都与确定实施在研究环境之外是否可行相关。例如，虽然饮食改变以前已证明对认知健康有积极影响，但仅关注这一单一行为可能不代表可行和全面的解决方案，特别是取决于食物的可用性。事实上，2022年关于LMICs中痴呆症和大脑老化的研讨会强调，饮食选择可能受个人收入和当地可用性影响，建议应根据文化和地理环境进行定制。
所有纳入的研究都招募和随机化了个体参与者；我们没有识别出任何集群RCTs，尽管有一项已计划(MIND-China)。对痴呆症预防的个人主义方法受到了批评，最近在伦敦进行的研究得出结论，与种族和社会经济地位相关的结构性不平等可能比生活方式选择对个人痴呆症风险的贡献更大。没有痴呆症的认知症状患者描述了如何在没有适当支持的情况下管理痴呆症风险的责任负担，有时被称为"责任化"，可能会引起困扰。健康促进的平衡方法应解决系统性障碍，避免将个人行为道德化，并将个人层面的预防与适当的支持政策相结合。在为轻度记忆担忧人群共同制作多模态干预时，重点是解决心理健康和支持实现个性化目标。此类方法在较低质量的多模态研究中进行了评估，并显示出一些希望。虽然几乎所有纳入的试验都报告了认知主要结果，但在痴呆症非药物试验中也使用了其他结果，如个性化目标达成，因为它们可能对变化更敏感，或许更容易改变。一些研究包括了其他潜在相关的结果，如生活质量和日常生活活动。未来的研究可以探索对有认知担忧的人群最重要的结果，以及更容易改变的结果，并测量生活方式的变化。
据我们所知，这是第一项针对LMICs中认知担忧老年人群生活方式干预的RCT证据的系统性综述。本研究的结果有可能为迄今为止服务不足的人群的二级预防提供信息。然而，我们的综述有几个局限性。我们专注于整体认知，这是纳入研究中最常见的主要结果，尽管子域的测量可能对检测细微变化更敏感。认知下降是预测因素，但不等同于痴呆症诊断。缺乏有效性的证据不是无效的证据；我们支持群体运动作为最易实施干预的主要发现可能受证据基础规模的驱动。我们没有发现重复证据表明任何一种干预类型无效。此外，我们特别关注行为/心理社会非药物干预，这与许多关于二级痴呆症预防的最新系统性综述一致，这些综述有意将孤立的营养补充试验从其行为和生活方式纳入标准中排除。虽然补充剂在所有环境中可能不被监管为药物，但迄今为止的证据并未发现对认知下降具有统计学或临床显著的保护作用。我们认识到营养补充是特别是在LMICs中一个活跃的兴趣领域，值得进一步专门研究。
研究参与存在不平等，这可能在LMICs中被加剧，因为医疗保健获取更为受限。我们发现了显著的发表偏倚，表明获取开放科学和稳健证据基础的不平等可能会加剧全球南北之间的多种不平等。
新兴的努力来适应和测试预防性干预将为代表性不足的地区提供急需的高质量证据提升。虽然在结构性社会经济不平等可能更有效地减少痴呆症负担的背景下，对预防的个人方法受到了批评，但对于那些寻求认知担忧帮助的人，考虑对当地人群有效的证据，使用定制方法避免"一刀切"的方法，并考虑该群体中最相关的结果，可能是有益的下一步。我们计划在智利开展这样的项目，希望这将为管理认知担忧的未来全球方法提供信息。
结论
与HIC中的先前发现一致，多领域生活方式干预可能是为LMICs中的痴呆症预防策略提供信息的可行研究途径。我们建议从一开始就更加重视和投资于针对文化和个人环境定制的干预措施的开发，结合支持性政策举措，使它们成为当地服务机构支持有认知担忧和MCI人群的可接受和可行的方式。
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