摘要
脑腱黄瘤病（CTX）是一种罕见的胆汁酸代谢疾病，由编码类固醇27-羟化酶（CYP27A1）的基因突变引起。CYP27A1缺陷导致胆酸（CA）和鹅去氧胆酸（CDCA）合成减少，引发胆烷醇在神经元、肌细胞等组织沉积，最终导致认知衰退。CDCA作为一线疗法，需早期诊断且患者神经损伤较轻时使用，而晚期神经症状治疗效果较差。美国FDA批准的CA治疗可降低脑脊液和血液中胆烷醇水平，减少胆汁醇尿排泄，其疗效与CDCA相当但副作用更少。对于CDCA不耐受患者，CA是有效替代方案。研究还显示CA显著改善肝功能，可能缓解包括神经功能障碍在内的继发性病理变化。由于目前缺乏CTX治疗共识，需对两种疗法进行直接比较。
引言
CTX最早于1937年描述，由CYP27A1基因突变（染色体2q35）导致。该酶参与胆汁酸合成通路中的胆固醇羟化反应（图1）。酶缺陷引发胆烷醇沉积，导致脑部神经元死亡及认知衰退。CTX典型症状包括青少年白内障、肌腱黄瘤及肺功能不全。胆汁酸缺乏还引发顽固性腹泻，成为儿童期主要诊断线索。此外，异常胆汁醇代谢导致进行性肝病，需通过负反馈机制调控胆汁酸合成。CA和CDCA可通过恢复反馈机制降低肝毒性胆汁醇积累，改善神经系统症状。
尿液胆汁醇排泄
CTX患者尿液中胆汁醇葡糖苷酸水平升高是重要生物标志物。CYP27A1缺陷导致中间产物如5β-胆烷-3α,7α-二醇等无法转化为CA和CDCA，引发异常胆汁酸比例及肝毒性。研究显示CA治疗显著降低尿液胆汁醇水平：一项54名儿童的III期开放标签试验中，CA治疗后胆汁醇排泄率从72.1%降至14%（P<0.0001），33个月随访持续改善（P<0.05）。另一项13名3β-HSD缺陷患儿研究中，5年后异常胆汁酸减少99.5%，部分患者1周内完全消失。
肝脏效应
肝功能是CTX进展的重要指标。CA治疗显著降低血清转氨酶水平：54名单酶缺陷患儿中，ALT和AST水平治疗后显著改善（P<0.00001）；41名患儿的二次研究中，AST最佳治疗值较基线改善（P<0.05）。13名胆汁酸合成缺陷患儿中，CA治疗使严重胆汁淤积患者的ALT和胆红素水平正常化，同时减少肝肿大和脂肪泻。NDA 205-750档案显示，4名CA治疗患者中3人肝功能改善。
神经系统效应
胆汁酸对中枢神经系统有深远影响。未结合的CA和CDCA可通过血脑屏障，调节神经递质受体功能。未经治疗的CTX患者出现癫痫和认知衰退，而CA治疗稳定认知功能：一项研究显示CA治疗患者认知恶化进展率与CDCA无差异，另一项12名成人研究中胆烷醇水平显著降低。相较之下，CDCA治疗组神经症状改善率为25%-100%，但疗效受限于不可逆神经损伤。早期治疗（<24岁）可显著改善神经功能评分（Rankin和EDSS），而延迟治疗效果减弱。
临床安全性
CA治疗相关不良事件（AE）罕见且多为轻中度。III期试验中，54名患者仅2例（3.7%）出现乏力、黄疸等AE，4例因疾病进展停药。15名单酶缺陷患儿研究中无严重AE。33个月延续研究中，8名（19.5%）因AE停药，2例周围神经病变和恶心报告但与CA无关。12名成人CTX患者2年随访无不良事件。
相较之下，CDCA在儿童中的安全性数据有限：35名CTX患者中74.3%出现AE，20%为严重事件；21名患者研究中32.1%发生严重AE。这表明CDCA安全性显著低于CA。
讨论
当前研究受限于样本量小和非随机设计。CA主要在儿童中研究，而CDCA研究集中于成人，无法直接比较疗效。早期诊断和治疗至关重要，CA作为替代疗法具有更优安全性。肝移植是终末期肝病的唯一方案，但CA治疗可延缓进展。需更多长期研究明确两种疗法的神经保护机制差异，推动临床决策优化。
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