在心力衰竭中，心脏无法再向身体提供足够的血液。这种状况通常会经过多年发展，例如由于高血压或心脏肌肉长期承受其他压力。起初，心脏试图通过更加努力地工作来补偿这种额外的工作量，导致心脏扩大。然而，从长远来看，这种适应会导致心脏组织的结构变化，心脏的泵血功能逐渐恶化。到目前为止，尚不清楚在此过程中心脏肌肉中发生哪些过程可以被特异性地作为治疗靶点。
由哥廷根大学医学中心(UMG)药理学和毒理学系"发育药理学"研究小组负责人Laura Zelarayán教授领导的研究团队，与前博士后研究员Eric Schoger博士和博士生Rosa Kim一起，发现蛋白质KLF15在心肌中起关键调控作用，并且在心力衰竭中活性显著降低。研究人员还开发了一种特异性重新激活这一机制的方法。研究结果发表在《信号转导与靶向治疗》期刊上。
基因开关
在健康的心脏中，肌肉细胞高效运作：它们产生能量并有节奏地收缩，将血液泵送到全身。然而，在持续压力下，这种平衡会被打破。某些基因的调控方式与健康状态不同。对稳定能量代谢重要的基因活性降低。同时，激活了一些通常主要在心脏早期发育阶段已知的程序。这一过程被称为"病理性重编程"，对心脏功能的恶化有重要影响。
哥廷根的研究人员能够证明，一个重要的基因"开关"在这一过程中起中心作用：转录因子KLF15。转录因子是确定细胞核内哪些基因活跃、哪些不活跃的蛋白质。通过现代单细胞分析，研究人员发现患病心肌细胞中KLF15的活性显著降低。这使关键的基因调控过程失去平衡。
使用现代基因工程进行精确干预
研究团队采取了不同的方法：他们没有人工替换缺失的蛋白质，而是使用CRISPR技术的特殊变体，特异性地重新激活了心肌细胞中身体自身的KLF15基因。
该研究的高级作者Zelarayán教授表示："这种称为'CRISPR激活'的方法不会改变遗传物质。相反，它确保自然的基因开关被适当重新打开。"
在心脏持续承受压力的动物模型中，观察到了明显的保护效果。KLF15被重新激活的动物发展出较不严重的心脏扩大，其泵血功能保持更稳定，并且比未经治疗的对照动物存活时间更长。这种方法表明，可以通过特异性激活身体自身的保护机制来稳定心脏功能。
心脏中瘢痕减少
Zelarayán教授表示："这种效果不仅限于心肌细胞本身。心脏中的结缔组织细胞，即成纤维细胞，也做出积极反应。"成纤维细胞在瘢痕组织形成中起关键作用，这进一步损害心脏功能。KLF15的重新激活导致一种名为AZGP1的保护性信号蛋白的产生增加。这种蛋白质抑制成纤维细胞的激活，从而可以减少心脏中病理性瘢痕组织的形成。
在人类心肌组织上的额外研究证实了这些发现的重要性。在各种形式心肌疾病患者的样本中，KLF15水平显著降低。该研究首次证明，心脏中受损的基因调控机制可以被特异性地恢复正常——对器官的结构和功能产生积极影响。
Zelarayán教授表示："从长远来看，这种方法可能为心力衰竭的治疗开辟新的前景，也可以应用于其他分子靶点，特别是那些不是由单个基因突变引起，而是由整个基因程序失调引起的疾病。"
更多信息：
Eric Schoger等人，增强心肌细胞中KLF15活性：通过无核酸酶dCas9VPR防止病理性重编程和纤维化的新方法，《信号转导与靶向治疗》(2026)。DOI: 10.1038/s41392-026-02593-9
关键医学概念：
心力衰竭、规律成簇间隔短回文重复序列
临床类别：
心脏病学
由哥廷根大学医学中心提供
【全文结束】