肌小节结构损伤图：4周龄CAG-BAG3P209L小鼠骨骼肌中肌小节结构的损伤。
肌原纤维肌病6型(MFM6)是一种罕见的遗传性肌肉疾病，由于肌肉蛋白质调节紊乱，导致严重肌肉无力和寿命显著缩短。波恩大学医院和波恩大学的研究人员开发了该疾病的鼠类模型，从而证明细胞回收功能障碍——技术上称为自噬——是该疾病的主要诱因。他们的研究成果已发表在《自然通讯》杂志上。
在肌原纤维肌病6型(MFM6)中，负责肌肉运动和张力的最小单位——肌小节——发生分解。这是由有缺陷的BAG3蛋白(BAG3_P209L)引发的，该蛋白是伴侣蛋白相关选择性自噬复合物(CASA)的一部分。因为BAG3在CASA调控的自噬过程中发挥关键作用，该过程负责在细胞内处理或回收受损蛋白质。
受影响的患者会出现快速进展的肌肉无力、脑和脊髓外神经损伤，有时还会出现心力衰竭。最常见的死因是由于骨骼肌无力导致的呼吸衰竭，患者的预期寿命约为20年。
鼠类模型复制了该疾病的关键特征
"为了更好地模拟并研究患者中观察到的心脏和骨骼肌病理变化，我们开发了一种新型的人源化MFM6鼠类模型。由于遗传物质中的点突变，BAG3不再能作为CASA复合物中的共伴侣蛋白发挥作用，其功能丧失导致受损肌肉蛋白的积累，从而导致肌小节的分解，"波恩大学医院和波恩大学生理学研究所1的通讯作者Michael Hesse博士说道。
"我们发现这些小鼠表现出明显的肌肉无力迹象，因此代表了一个研究MFM6在骨骼肌中发病机制的理想模型。由于骨骼肌是一种可以通过自身干细胞再生的组织，研究骨骼肌和心肌之间的差异特别有趣，因为后者缺乏干细胞，再生能力较差。"
改善肌肉功能的治疗方法
在该研究中，研究人员观察到骨骼肌中肌小节降解、炎症和线粒体（细胞的能量工厂）缺陷，这些将肌肉的收缩力降低了约90%。此外，还观察到蛋白质合成受损，以及自噬和线粒体自噬受阻，后者是一种专门分解线粒体的过程。
"到目前为止，尚不清楚线粒体缺陷是该疾病的病因还是后果，"主要作者Kerstin Filippi说道。"我们能够在鼠类模型中证明，BAG3聚集和BAG3功能丧失主要损害自噬，从而导致肌肉退化。"
这是因为只有使用免疫抑制剂雷帕霉素进行靶向自噬诱导，才能显著改善运动功能。在骨骼肌中进行基因治疗，减少突变的BAG3_P209L蛋白的量，也显著改善了肌肉功能。
波恩大学医院生理学研究所I的研究组长、波恩大学生命与健康跨学科研究中心成员Bernd Fleischmann教授表示："这一成功表明，我们已经找到了一个有用的鼠类模型，用于测试新的基因治疗方法来治愈这种毁灭性疾病。"
出版信息
Kerstin Filippi等人，《自噬阻断导致肌原纤维肌病6型鼠类模型中严重骨骼肌破坏》，《自然通讯》(2026)。
关键医学概念
- 自噬
- BAG3基因
- 西罗莫司（雷帕霉素）
- 线粒体
临床分类
- 骨科
由波恩大学医院提供
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