摘要
目的：评估卒中后失眠（PSI）与无失眠的卒中幸存者相比，其与卒中后认知障碍（PSCI）、痴呆及全因死亡发生率之间的关联。方法：我们分析了来自TriNetX全球协作网络（119家医疗机构）的电子健康记录数据。纳入2004年1月1日至2017年9月30日期间诊断为卒中的成年患者。排除既往有失眠症的患者。患者根据是否在卒中后诊断为失眠被分为PSI组或无失眠对照组。采用倾向性评分匹配来平衡基线特征。主要结局是PSCI。次要结局包括全因痴呆、阿尔茨海默病和全因死亡率。使用Cox比例风险模型估计风险比（HR）及95%置信区间（CI）。结果：经过倾向性评分匹配后，PSI组和无失眠组各纳入35,144名患者。在随访期间，与无失眠组相比，PSI组患者发生PSCI（HR，1.29；95% CI，1.24-1.34）、全因痴呆（HR，1.30；95% CI，1.23-1.37）和阿尔茨海默病（HR，1.28；95% CI，1.13-1.45）的风险显著更高。两组全因死亡风险无差异。多变量Cox模型分析显示，在老年人群、女性、以及患有糖尿病、肌肉骨骼疾病、高血压病、消化系统疾病、特定头部损伤、使用抗抑郁药、非甾体抗炎药和非阿片类镇痛药的患者中，PSI与PSCI、痴呆和阿尔茨海默病的关联更强。结论：在这项大型队列研究中，PSI与认知功能下降（包括PSCI、痴呆和阿尔茨海默病）的风险显著增加相关。这些发现表明，应将失眠的系统性筛查和管理纳入卒中后护理路径，以潜在地减轻长期认知恶化。
引言
中风仍然是全球长期残疾和死亡的主要原因，其负担在全球范围内不断增加[1,2]。卒中后认知障碍（PSCI）是一种普遍且严重的后果，影响约三分之一到一半的卒中幸存者，并显著影响其功能独立性、生活质量以及照护者负担[3-8]。2024年柳叶刀痴呆症委员会强调，血管风险因素，包括高血压、糖尿病和吸烟，是痴呆症的重要可改变风险因素。因此，它强调了在卒中后阶段进行干预以减少认知衰退的紧迫必要性[9]。
睡眠-觉醒问题，尤其是失眠，在卒中后很常见，影响约30%至50%的卒中幸存者[10,11]。卒中后失眠（PSI）——定义为入睡困难、睡眠维持困难或早醒——被认为是由心理困扰、睡眠调节网络的脑结构损伤以及神经化学失衡的复杂相互作用所致[12-14]。睡眠对于重要的恢复功能至关重要，包括突触可塑性、记忆巩固以及通过脑类淋巴系统清除神经毒性废物[15]。这些过程的中断被认为会阻碍大脑修复并加重已有的神经退行性变，可能加速认知衰退[16]。越来越多的证据表明，睡眠问题不仅是中风的结果，还可能作为认知不良结局的独立、可控风险因素发挥作用[17-20]。先前的研究表明，基于医院的客观数据发现，卒中后的主观睡眠问题与较差的认知表现相关[20]。这些发现将PSI确立为二级预防认知衰退的重要治疗靶点，尤其对于卒中后幸存者。
PSI与认知衰退之间的病理生理联系是复杂的。慢性失眠与下丘脑-垂体-肾上腺轴的长期刺激有关，导致皮质醇水平升高，可能对海马体的完整性和功能产生不利影响[21]。此外，PSI与系统性神经炎症加剧、氧化应激和内皮功能障碍相关，这些都是公认的导致脑血管疾病和神经退行性疾病的机制[22-24]。临床前模型已显示，睡眠剥夺会损害脑类淋巴清除功能，导致淀粉样蛋白-β和tau蛋白积累，这是阿尔茨海默病的特征性病理改变[25]。尽管这些机制联系在生物学上是可信的，但缺乏大规模纵向临床数据来证明PSI的临床诊断与痴呆事件发生之间的明确关联。
目前PSCI的临床管理主要涉及支持性护理，因为没有普遍认可的药物治疗可以阻止或逆转其进展。因此，识别和处理卒中后阶段的可改变风险因素是一项关键的公共卫生策略。失眠是一种可治疗的疾病，有公认的行为干预措施，如失眠的认知行为疗法（CBT-I）和个性化药物治疗[26]。如果PSI与随后痴呆之间的强关联得到证实，可能会促进以睡眠为导向的疗法的随机研究，作为一种创新方法来维持大量高危卒中幸存者的认知功能。
然而，研究卒中后期间确诊的失眠状况与随后临床定义的认知衰退和痴呆风险之间相关性的广泛流行病学研究仍然有限。本研究旨在利用来自一个大型跨国网络的电子健康记录数据，评估PSI患者中PSCI（从轻度认知障碍到全因痴呆）的发生率，并将其与倾向性评分匹配的无失眠卒中幸存者进行比较。
研究对象的基线特征
图1展示了本研究的参与者纳入流程。采用倾向性评分匹配来平衡队列1（PSI组，N=35,514）和队列2（无失眠卒中组，N=1,309,838）之间的基线特征，这两个队列在人口统计学、诊断和用药方面最初存在显著差异（所有p值<0.001），且标准化差异较大（例如，肌肉骨骼疾病为1.119）。经过1:1匹配，每个队列各纳入35,144名患者后，基线特征得到良好均衡。
讨论
这项队列研究是最近基于临床数据库的分析之一，旨在调查卒中幸存者中PSI与后续PSCI结局之间的关联。该队列分析揭示了基于电子健康记录的证据，表明PSI与卒中幸存者中PSCI、痴呆和阿尔茨海默病的发生率增加相关，但与全因死亡率无关。我们为期13年的随访研究结果为卒中后失眠与认知功能下降，包括痴呆和阿尔茨海默病，存在关联提供了强有力的证据。
优势与局限性
本研究具有若干优势。首先，我们采用了主动比较者、新使用者的研究设计，并进行了广泛的倾向性评分匹配，以尽量减少潜在的混杂因素。使用诊断代码和明确界定的暴露期提高了所比较结局的特异性。与之前的队列研究相比，我们的研究特别关注高危卒中人群，并全面调整了合并症和用药情况。
我们的研究也存在一些局限性。首先，这是一项回顾性研究，其结论依赖于电子健康记录数据的准确性，可能存在编码错误或信息不完整。其次，虽然我们进行了倾向性评分匹配，但仍可能存在未测量的混杂因素。第三，失眠的诊断可能受到临床实践差异的影响。第四，我们的研究人群可能无法完全代表所有卒中幸存者，尤其是在非西方国家。最后，由于数据来源的限制，我们无法评估失眠的严重程度或持续时间对结局的影响。
结论
在这项队列研究中，我们发现了基于电子健康记录的证据，表明PSI与卒中幸存者中PSCI、痴呆和阿尔茨海默病的发生率较高相关，但与全因死亡率无关。这些发现强调了在卒中护理中系统评估和管理睡眠障碍的重要性，并表明处理PSI可能是减轻这一高危人群认知衰退负担的一种有前景的策略。
作者贡献声明
Muhammad Solihuddin Muhtar：撰写–审阅与编辑，撰写–初稿，可视化，验证，项目管理，调查，形式分析，数据管理，概念化。Naricha Chirakalwasan：撰写–审阅与编辑，撰写–初稿，监督。Hsiao-Yean Chiu：撰写–审阅与编辑，撰写–初稿，监督，方法论。Thanakit Pongpitakmetha：撰写–审阅与编辑，撰写–初稿，监督。Min-Huei Hsu：撰写–审阅与编辑，项目监督，资源。
知情同意
本文不包含任何由作者进行的涉及人类参与者的研究。
伦理审批
对于使用TriNetX平台的回顾性研究，伦理审批被豁免，因为它使用去身份化、汇总的数据，不属于“人类受试者研究”。
数据可用性声明
本研究的原始贡献在文章和补充材料中详细说明；如有疑问，请联系通讯作者。
利益冲突与资金来源声明
作者声明，本文所报告的工作不存在已知的竞争性经济利益或个人关系。本研究由朱拉隆功大学资助（新教师发展基金第二年，编号DNS_67_032_3600_001）。
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