亮点
- 卒中后失眠（PSI）与认知衰退风险增加29-30%相关。
- 卒中后认知障碍（PSCI）和全因痴呆的风险均升高。
- 未发现PSI与全因死亡率增加之间存在关联。
- 老年人、女性以及患有某些合并症和使用特定药物的人群风险最高。
- 研究结果支持将失眠筛查纳入卒中后护理方案。
摘要
旨在评估与无失眠的卒中幸存者相比，卒中后失眠（PSI）与卒中后认知障碍（PSCI）、痴呆和全因死亡率发生率的关联。我们分析了来自TriNetX全球协作网络（119个医疗机构）的电子健康记录数据。纳入2004年1月1日至2017年9月30日期间诊断为卒中的成年人。排除既往存在失眠的患者。患者被分为两组：在索引卒中后诊断为失眠的为PSI组，无睡眠障碍记录的为无失眠对照组。采用倾向评分匹配平衡基线特征。主要结局为PSCI。次要结局包括全因痴呆、阿尔茨海默病和全因死亡率。使用Cox比例风险模型估计风险比（HR）及95%置信区间。倾向评分匹配后，每组纳入35,144名患者（PSI组和无失眠组）。在随访期间，与无失眠组相比，PSI患者发生PSCI（HR=1.29；95% CI 1.24-1.34）、全因痴呆（HR=1.30；95% CI 1.23-1.37）和阿尔茨海默病（HR=1.28；95% CI 1.13-1.45）的风险显著更高。两组间全因死亡率风险无差异。多变量Cox模型分析显示，在老年人、女性以及患有糖尿病、肌肉骨骼疾病、高血压、消化系统疾病、特定头部损伤、使用抗抑郁药、非甾体抗炎药和非阿片类镇痛药的患者中，PSI与PSCI、痴呆和阿尔茨海默病的关联更强。在这项大型队列研究中，PSI与认知衰退风险显著增加相关，包括PSCI、痴呆和阿尔茨海默病。这些发现表明，应将失眠的系统性筛查和管理纳入卒中后护理路径，以潜在减轻长期认知恶化。
引言
卒中仍是全球长期残疾和死亡的主要原因，且全球负担不断上升[1,2]。卒中后认知障碍（PSCI）是一种常见且严重的后果，影响约三分之一至一半的卒中幸存者，显著影响功能独立性、生活质量以及照护者负担[3-8]。2024年柳叶刀痴呆委员会强调了血管危险因素，包括高血压、糖尿病和吸烟，是痴呆的重要可调控危险因素。因此，强调了在卒中后阶段进行干预以减少认知衰退的迫切必要性[9]。
睡眠-觉醒问题，尤其是失眠，在卒中后频繁发生，影响约30%至50%的卒中幸存者[10,11]。卒中后失眠（PSI）——定义为入睡困难、维持睡眠困难或早醒——被认为是由心理困扰、睡眠调节网络的结构性脑损伤以及神经化学失衡的复杂相互作用导致的[12-14]。睡眠对于重要的修复功能至关重要，包括突触可塑性、记忆巩固以及通过类淋巴系统清除神经毒性废物[15]。这些过程的中断被认为会阻碍大脑修复并加重现有的神经退行性变，可能加速认知衰退[16]。越来越多的证据表明，睡眠问题不仅是卒中的结果，还可能作为独立的、可调控的危险因素影响不良认知结局[17-20]。先前的研究（基于医院数据）表明，卒中后主观睡眠抱怨与较差的认知表现相关[20]。这些发现将PSI确立为二级预防认知衰退的重要治疗靶点，尤其是对于卒中后幸存者。
PSI与认知衰退之间的病理生理联系是复杂的。慢性失眠与下丘脑-垂体-肾上腺轴的持续激活有关，导致皮质醇水平升高，可能对海马完整性和功能产生不利影响[21]。此外，PSI与全身性和神经炎症反应增强、氧化应激以及内皮功能障碍有关，这些都是公认的导致脑血管疾病和神经退行性疾病的机制[22-24]。临床前模型已表明，睡眠剥夺会损害类淋巴清除功能，导致β-淀粉样蛋白和tau蛋白积累，这是阿尔茨海默病的特征性病理[25]。尽管这些机制联系在生物学上是可信的，但缺乏大规模纵向临床数据来证明临床诊断的PSI与痴呆这一具体结局之间的明确相关性。
目前PSCI的临床管理主要涉及支持性护理，因为没有普遍认可的药物治疗来阻止或逆转其进展。因此，识别和处理卒中后阶段的可调控危险因素是一项关键的公共卫生策略。失眠是一种可治疗的疾病，有公认的行为干预措施，如针对失眠的认知行为疗法（CBT-I）和个性化药物治疗[26]。如果PSI与后续痴呆之间的强关联被证实，则可能促进随机研究，评估以睡眠为导向的治疗作为一种创新方法，以维持卒中幸存者这一庞大且高风险群体的认知功能。
然而，探讨卒中后期间明确诊断的失眠与随后临床定义的认知衰退和痴呆风险之间相关性的流行病学研究有限。本研究旨在利用来自一个大型跨国网络的电子健康记录数据，评估与经过倾向评分匹配的未失眠卒中幸存者相比，PSI患者中PSCI（从轻度认知障碍到全因痴呆）的发生率。
方法片段
数据来源与队列定义
我们使用TriNetX平台进行了一项回顾性队列研究。TriNetX是一个全球性的联邦健康研究网络，提供来自大型医疗机构（HCOs）的电子病历访问（诊断、手术、药物、实验室值、基因组信息）。本分析在Global Collaborative Network上进行，该网络包含来自119个HCOs的数据。
在这项队列研究中，我们确定了诊断为……
研究对象基线特征
图1展示了本研究的参与者纳入流程。采用倾向评分匹配来平衡队列1（PSI，N=35,514）和队列2（卒中-无失眠，N=1,309,838）的基线特征，初始时两组在人口学、诊断和药物方面存在显著差异（所有p<0.001），标准化差异较大（例如，肌肉骨骼疾病为1.119）。在实现每组35,144名患者的1:1匹配后……
讨论
这项队列研究代表了最新一项基于临床数据库的分析，旨在探讨PSI与卒中幸存者后续PSCI结局之间的关联。该队列分析揭示了基于电子健康记录的证据，表明PSI与卒中幸存者中PSCI、痴呆和阿尔茨海默病的发生率增加相关，但与全因死亡率无关。我们为期13年随访的研究结果提供了强有力的证据，表明卒中后失眠……
优势与局限性
本研究有几个优势。首先，我们采用了主动比较器、新用户设计，并进行了广泛的倾向评分匹配，以最小化潜在的混杂因素。使用诊断代码和明确定义的暴露期增加了所比较结局的特异性。与以往的队列研究相比，我们的研究专门针对高风险卒中人群，并对合并症和药物进行了全面调整。
我们的研究也存在一些局限性……
结论
在这项队列研究中，我们发现了基于电子健康记录的证据，表明PSI与卒中幸存者中PSCI、痴呆和阿尔茨海默病的发生率较高相关，但与全因死亡率无关。这些发现强调了在卒中护理中对睡眠障碍进行系统性评估和管理的重要性，并提示处理PSI可能成为减轻这一脆弱人群认知衰退负担的一种有前景的策略。
CRediT作者贡献声明
Muhammad Solihuddin Muhtar: 撰写 – 审阅与编辑, 撰写 – 初稿, 可视化, 验证, 项目管理, 调查研究, 形式分析, 数据管理, 概念化。Naricha Chirakalwasan: 撰写 – 审阅与编辑, 撰写 – 初稿, 监督。Hsiao-Yean Chiu: 撰写 – 审阅与编辑, 撰写 – 初稿, 监督, 方法论。Thanakit Pongpitakmetha: 撰写 – 审阅与编辑, 撰写 – 初稿, 监督。Min-Huei Hsu: 撰写……
知情同意
本文不包含任何由作者进行的涉及人类参与者的研究。
伦理批准
由于TriNetX平台使用去标识化的聚合数据，不属于“人类受试者研究”，因此回顾性研究豁免伦理批准。
数据可用性声明
本研究的原始贡献详见于文章和补充材料；如有疑问，请联系通讯作者。
利益冲突与资金来源声明
作者声明，本文所报告的工作不存在已知的竞争性经济利益或个人关系。本研究由朱拉隆功大学资助（新教师发展基金第二年，编号DNS_67_032_3600_001）。
参考文献
[1] V.L. Feigin, Pragmatic solutions to reduce the global burden of stroke: a world stroke organization–lancet neurology commission, Lancet Neurol (2023).
[2] S. Baylan, Incidence and prevalence of post-stroke insomnia: a systematic review and meta-analysis, Sleep Med Rev (2020).
[3] S.B. Duss, The role of sleep in recovery following ischemic stroke: a review of human and animal data, Neurobiology Sleep Circadian Rhythms (2017).
[4] K.-H. Ji et al., Brain health in sleep disorders, Sleep Med Clin (2025).
[5] A. Matas et al., Is post-ischemic stroke insomnia related to a negative functional and cognitive outcome?, Sleep Med (2022).
[6] L. Shi, Sleep disturbances increase the risk of dementia: a（其余参考文献略）
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