血管性认知障碍及其病因
通过剥夺大脑神经元功能和生存所必需的氧气和能量底物，脑缺血引发了一系列复杂的神经元损伤级联反应，这是血管性认知障碍的核心发病机制。血管性认知障碍是一类病因多样且复杂的神经认知障碍，通常最终发展为痴呆（Wong 和 Chui，2022）。本专题文章集合研究了卒中后认知障碍（PSCI）和血管性痴呆这两种突出的血管性认知障碍亚型的发病机制及潜在生物标志物，涉及人类患者和这些疾病的啮齿动物模型。约70%的卒中患者在一年内出现认知障碍（Rost 等，2022）。梗死体积和位置、合并症、年龄以及遗传因素会影响急性脑血管事件后的认知衰退轨迹（Guo 等，2024）。Xu 等评估了梗死体积对 PSCI 严重程度的影响。较大的梗死预示着更严重的认知障碍；超过 0.054 毫升的病灶能够以良好的敏感性和特异性区分 PSCI 患者与认知完好的幸存者。因此，梗死体积分析可能有助于预测 PSCI 的预后。
微血管稀疏化是一种隐匿性的毛细血管退化过程，逐渐剥夺脑实质的能量和氧气供应，最终导致血管性痴呆。白质高信号（WMH）是脑小血管疾病及其相关的血脑屏障（BBB）破坏和脑水肿的特征（Inoue 等，2023）。在缺血性卒中患者中，Okine 等将 WMH 严重程度与钆增强 FLAIR MRI 检测到的弥漫性 BBB 破坏以及出院时 NIH 卒中评分升高相关联。这些发现支持了 BBB 破坏将脑小血管疾病与不良卒中结局联系起来的假设。
功能性磁共振成像（fMRI）提供了一种非侵入性的方式，用于检查高级脑功能期间的区域间通信，可能揭示血管性认知障碍。Zhang 等对静息态 fMRI 研究的荟萃分析显示，在认知受损患者中，与记忆、语言处理和复杂认知相关的脑区活动发生了改变。双侧楔前叶和内侧额上回活动减少被认为是认知缺陷的原因，而右侧次回区和颞中回的区域同质性降低可能导致语言困难。参与复杂认知的区域功能连接增加，但在与记忆相关的区域功能连接减少。
通过问卷调查和认知测试，Björk 等确定了老年卒中幸存者成功恢复日常生活的决定因素。不到 20% 的认知障碍、疲劳和/或失衡的幸存者恢复了正常的日常活动，而没有这些限制的幸存者恢复日常生活的可能性高出数倍。幸存者的自我记忆评估通常高于客观测量值，表明综合认知测试对于评估卒中幸存者的 PSCI 至关重要。
血管性认知障碍的机制
卒中后脑血管完整性丧失和慢性炎症可能加速脑实质中的 β-淀粉样蛋白沉积（Okamoto 等，2012）。β-淀粉样蛋白与其小胶质细胞受体的相互作用可能促进促炎性、吞噬性的小胶质细胞极化，并释放细胞因子和趋化因子，从而引发活化 T 细胞的侵袭（Zhao 等，2018）。Khan 等回顾了将脑动脉闭塞与淀粉样血管病联系起来的证据。在小鼠中的研究表明，tau 病理、β-淀粉样蛋白沉积和慢性脑炎症与卒中后认知衰退有关。细胞外基质蛋白组成的改变可能损害 BBB 完整性，导致微血管渗漏和稀疏化。
Mei 等假设，在急性轻度卒中期间进行静脉溶栓可最大限度地减少随后的认知障碍。卒中发作后 3-5 天评估认知功能；通过动脉自旋标记分析局部血流，这是一种由于神经血管耦合引起的区域性神经元活动的指标（Iadecola，2017）。多元回归分析确定了急性溶栓与认知表现之间的显著关联，表明溶栓减轻了脑网络损伤。外酶 CD38 水解 NAD+，生成 ADP-核糖（Rah 等，2023），这是神经元 TRPM2 Ca²⁺ 通道的配体（Perraud 等，2001）。尽管 CD38 在正常脑发育过程中对突触生成至关重要，但它也与缺血后神经退行性病变有关（Guerreiro 等，2020）。Burch 等研究了心脏骤停引起的脑缺血后 7 天小鼠中 CD38 介导的反应。CD38 mRNA 和蛋白质含量的增加与星形胶质细胞标志物胶质纤维酸性蛋白在 CA1 亚区共定位，而 CD38 抑制则保留了海马突触可塑性和长时程增强。这些发现表明，星形胶质细胞 CD38 激活邻近神经元上的 TRPM2 Ca²⁺ 通道，导致学习和记忆所需的关键神经元长时程增强的缺血后缺陷。
在模拟血管性痴呆的大鼠中，Jiang 等探讨了通窍活血汤（TH）——一种含抗氧化剂和抗炎化合物的八味草药混合物——如何保护空间学习和记忆。海马 CA1 亚区的神经元对于记忆编码、巩固和提取至关重要（Watarai 等，2021；Geiller 等，2023；Vanrobaeys 等，2023），但对缺血异常脆弱（Sadowski 等，1999；Sharma 等，2008）。为期 3 周的 TH-多奈哌齐方案防止了自噬因子 BECLIN-1 和 LC3 的积累，激活了神经保护性 PI3K-Akt-mTOR 信号通路，保护了 CA1 神经元并保留了学习和记忆能力。像 TH 这样的多种化学混合物可能比单一疗法更有效地中断血管性痴呆的多因素病理。
血管性认知障碍的生物标志物
循环生物标志物（图 1）可能有助于早期评估卒中幸存者的 PSCI 风险。Hong 等的蛋白质相互作用网络分析揭示了涉及血管内皮生长因子、白细胞介素-6 和 C 反应蛋白的多因素 PSCI 发病机制。全面分析血管损伤、炎症、神经轴突损伤和神经退行性病变的生物标志物可能比单一因素提供更大的预后能力。在脑梗死的急性演变过程中，血小板和中性粒细胞分泌因子促使炎症性白细胞浸润和促炎性小胶质细胞极化（Kollikowski 等，2022）。Mao 等对高质量队列和病例对照研究的荟萃分析考察了淋巴细胞和血小板相关炎症指数是否可以预测 PSCI。认知受损的幸存者始终比认知正常的幸存者具有更高的中性粒细胞与淋巴细胞比率和血小板与淋巴细胞比率。随着脑损伤演变，这些比率的动态变化尚不清楚。在微血管稀疏化的早期阶段检测可能提供及时治疗的机会。Huang 等对旨在识别血管性认知障碍血清生物标志物的临床研究进行了荟萃分析。他们的分析显示，轴突损伤标志物神经丝轻链（Gaetani 等，2019）和星形胶质细胞 Ca²⁺ 结合蛋白 S100B（Roberts 等，2021）增加，而血清淀粉样蛋白-β42（Aβ42）和 Aβ42/Aβ40 下降。
未来方向
对卒中后病理后期阶段的临床前研究对于解析持续认知衰退的机制至关重要。PSCI 和血管性痴呆可能是由血管损伤、神经退行性病变和慢性炎症的复杂相互作用引起的（图 1）。理解这些机制的时间演变及其相互作用对于阐明认知障碍的发病机制至关重要。开发针对 PSCI 和血管性痴呆的有效干预措施依赖于连接临床前研究和临床实践的转化研究。在动物模型中证明有效的潜在治疗方法必须经受住临床试验的审查，然后才能应用于认知受损患者。同样，随机、多中心临床试验是确定循环因子作为血管性认知障碍预后生物标志物的必要条件。
图例
图 1. 血管性认知障碍的发病机制。缺血，无论是由脑血管闭塞（Mei 等）突然引起，还是由脑微血管疾病更隐匿地引起，都会触发一系列由活性氧代谢物介导的损伤反应，包括小胶质细胞释放的炎症细胞因子、星形胶质细胞 CD38 激活神经元 Ca²⁺ 通道导致神经元 Ca²⁺ 超载（Burch 等）、基质金属蛋白酶引起的细胞外基质降解，和/或间质 β-淀粉样蛋白沉积（Khan 等）。这些损伤机制的后果共同损害认知功能（Björk 等），包括梗死核心中的脑实质死亡（Xu 等）、失控的炎症和自噬对梗死周围半暗带中的神经元和星形胶质细胞造成伤害（Jiang 等）、血脑屏障完整性的丧失（Okine 等）、轴突和整个神经元的退化，以及脑微血管稀疏化。这些损伤级联反应生成了潜在预示认知障碍的循环生物标志物，包括炎症因子（Hong 等）、退化神经元的结构蛋白、循环血小板和白细胞（Mao 等），以及穿过受损血脑屏障流出的 β-淀粉样蛋白和星形胶质细胞 S100B（Huang 等），最终导致可通过功能性磁共振成像检测到的局部神经活动和区域间连接性的改变（Zhang 等）。
(全文结束)
