每个身体中的蛋白质都被一层水壳包裹着，这层水壳引导蛋白质结构、提供关键稳定性并调控功能。因此，水分子在药物结合研究中代表了一个强大但尚未被充分重视的基础。然而，关于这些水分子网络的结构数据通常是在冷冻温度下收集的，往往带有基于温度的结构伪影。
St. Jude儿童研究医院的科学家们发布了一种名为ColdBrew的新计算工具来解决这一问题。该工具利用了大量蛋白质水分子网络的数据，以预测实验蛋白质结构中水分子位置的可能性，可能助力药物发现。ColdBrew于今日发表在《自然方法》期刊上。
蛋白质根据其氨基酸构件对水的排斥和吸引进化出精确折叠的方式。水对其活性也至关重要，因为它能帮助引导其他分子（包括药物分子）有效地结合。
基于蛋白质结构的药物发现工作使用诸如X射线晶体学和低温电子显微镜等技术，但这些技术使用的是冷冻或“低温”温度，这可能会扭曲水分子的外观。St. Jude化学生物学与治疗学系的Marcus Fischer博士认为这是一个错失的机会。
Fischer表示：“蛋白质结构中的水分子有如此多的自由度，以至于药物发现者通常将它们忽略。它们有点不方便。”
ColdBrew：眼见为实
为了利用这些丢失的信息，Fischer和第一作者Justin Seffernick博士（St. Jude化学生物学与治疗学系）开发了ColdBrew。“我们的目标是制作一个易于使用和理解的工具，”Seffernick说。“对于每个水分子，我们的方法可以告诉我们，在较高温度下水存在的可能性有多大。我们还发现，这个相同的指标可以为我们提供关于配体如何与蛋白质结合的线索。”
这对药物发现尤为重要。“当配体与蛋白质结合时，它们会从结合位点踢出水，所以我们需要在配体设计中关注它们，”Fischer说。“令人鼓舞的是，我们在数据中看到，我们的预测在这些结合位点及配体周围最为准确。”
考虑到低温结构解析技术可能会人为增加结构中水分子的数量，像ColdBrew这样的工具可以确保研究人员‘眼见为实’。为此，Fischer和Seffernick已经积累并公开了一个基于ColdBrew计算的综合数据库。
“为了使ColdBrew得到广泛应用，我们对整个蛋白质数据库中符合我们标准的每一个结构进行了计算。我们有超过10万个预测结果，涉及4600多万个水分子，”Fischer说。“值得注意的是，我们的结果显示，药物设计师无意中避开了紧密结合的水分子，所以实际上知道哪些水分子需要避开可以指导这个过程。”
预先计算的数据集可在此处下载。
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