最近，一项由巴塞尔大学（University of Basel）研究人员参与的研究表明，减缓基于RNA药物在细胞内的运输速度可以显著提升其疗效。这些前景广阔的治疗方法目前正被用于治疗罕见的遗传疾病。
在现代医学中，个性化疗法变得越来越重要，尤其是在遗传性疾病的治疗中。其中一种颇具潜力的方法是使用所谓的反义寡核苷酸（antisense oligonucleotides，ASOs）。这些小型合成分子通过阻止致病蛋白的生成，特异性地干预细胞代谢。这类基于RNA的疗法已经被成功用于治疗一些以前无法治愈的遗传性疾病，例如肌萎缩侧索硬化症（ALS）和杜氏肌营养不良症（Duchenne muscular dystrophy）。
RNA药物疗效有限的原因
然而，一个关键挑战在于，大多数ASOs无法到达细胞内的目标位置，因此无法充分发挥其治疗潜力。在一篇发表于《自然通讯》（Nature Communications）的合作研究中，一个国际研究团队——包括巴塞尔大学生物中心（Biozentrum, University of Basel）的安妮·斯潘教授（Professor Anne Spang）和罗氏（Roche）的科学家们——利用CRISPR/Cas9技术识别了显著影响ASO活性的因素。这些发现为提高RNA疗法的疗效并加速其开发开辟了新途径。
反义核酸是经过定制设计的小型基因片段，它们能够特异性地结合到细胞内的RNA分子上，从而干扰蛋白质的合成。一旦进入细胞，大多数ASOs会被摄取并通过小囊泡运输到细胞的分拣站——即内体（endosomes）。
为了发挥治疗作用，它们必须从内体中逃逸出来。否则，它们将被视为“细胞废物”，并迅速被转运到溶酶体（lysosome）进行降解。由于只有少数ASOs能够成功逃脱，因此它们的整体疗效受到限制。
内体停留时间是关键因素
ASOs从内体中逃逸的可能性与其在细胞内的运输速度密切相关：它们在内体中停留的时间越长，就越有机会逃逸。通过全基因组CRISPR/Cas9筛选，研究人员系统地敲除了数千个基因，以研究它们对ASO疗效的影响。
“我们发现了大量能够改善或削弱ASO活性的基因，”罗氏公司（Roche）首席作者兼研究员丽莎·马龙博士（Dr. Liza Malong）表示，“许多这些基因都与ASOs的细胞内运输有关。”
研究团队还发现，AP1M1基因在此过程中起着关键作用：它调控内体到溶酶体的运输。“通过选择性地关闭这个基因，ASOs会停留在特定的内体中更长时间，”资深共同作者、同样来自罗氏公司的菲利普·鲁丁斯基博士（Dr. Filip Roudnicky）解释道。
“这种延长的停留时间增加了它们从内体中逃逸并发挥作用的机会。”在细胞培养和小鼠模型中，这种方法显著提高了ASOs的疗效，而无需增加剂量。
朝向更有效的RNA疗法
这项研究全面概述了调节ASO活性的基因，并证明了减缓内体运输可以增强ASOs的治疗效果。“更有效疗法的关键不仅在于药物本身，还在于细胞内的运输过程，”斯潘教授补充道。
“这一概念也可能适用于其他药物，甚至适用于细菌和病毒病原体。缩短病原体在内体中的停留时间可能会减少其逃逸并在细胞内复制的机会。这可能代表了一种对抗感染的新策略。”
更多信息： Liza Malong 等，《CRISPR/Cas9筛选揭示内体-高尔基体界面调节细胞反义寡核苷酸活性的蛋白质》，《自然通讯》（Nature Communications），2025年。DOI: 10.1038/s41467-025-61039-y
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