延长人类健康寿命数年是生物技术初创公司clock.bio的愿景，该公司正在研究细胞再生的生物学机制。近日，该公司在由Local Globe领投的种子轮融资中筹集了530万美元，参与投资的还有BlueYard Capital、Onsight Ventures和Abcam创始人Jonathan Milner博士。这些资金支持了公司生成所谓的“再生因子图谱”，该图谱涵盖了与人类细胞再生相关的基因。资金还将用于验证其发现并优先考虑那些可能通过现有药物进行调节的基因。
clock.bio位于剑桥大学的Milner治疗研究所，通过诱导多能干细胞（iPSCs）实验，已经确定了超过100个构成图谱的基因。具体来说，公司的科学家开发了一种专有的衰老模型，迫使干细胞老化并重现多种细胞衰老特征。他们的干预触发了iPSCs中的自我再生机制，使这些细胞能够重新启动为年轻、健康的细胞。现在，clock.bio希望在体细胞中验证这些发现。公司还扩大了团队，聘请了Markus Gstöttner担任首席执行官，Rodrigo Santos博士担任首席技术官，后者是iPSC领域的专家。两人都接受了《GEN》杂志的采访。Gstöttner之前共同创立了使用iPSCs和opti-ox技术的培养肉公司Meatable。Santos的兴趣始于学术界，并延续到他在工业界的工作，致力于通过改变基因表达来控制细胞编程。团队还包括剑桥大学的干细胞生物学家和神经外科医生Mark Kotter博士，他是clock.bio的董事长兼联合创始人。
随着年龄的增长，人们的细胞会积累有害错误，导致功能丧失、基因失调和疾病风险增加。2013年发表在《细胞》杂志上的一篇综述论文及其2023年的更新版本列出了12个衰老标志，其中9个与细胞活动有关，包括基因组不稳定性、端粒缩短、表观遗传改变、线粒体功能障碍和细胞衰老。这些标志也与老年人常见的疾病表型相关，如阿尔茨海默病、各种癌症以及代谢和心血管疾病。
clock.bio的首席执行官Markus Gstöttner认为，细胞重编程可能是阻止甚至逆转这些状况的关键，通过赋予老化、病变细胞新的生命。他们希望从身体的自我更新资源中学习这一秘密。“通过使用iPSCs，我们相信找到了一种解决多个（甚至所有）细胞衰老标志的捷径，”Gstöttner在接受采访时说。这一捷径的洞察来自两个关键观察结果。首先，可以在实验室中迫使iPSCs人工“老化”，并忠实地重现细胞衰老标志。其次，迫使iPSCs老化会触发机制，导致衰老过程的自发逆转。
这是一个重要的发现，因为“如果细胞衰老标志是与年龄相关的疾病的细胞表型，那么了解细胞及其DNA中哪些成分能使iPSCs抵御这些表型和衰老标志应该是具有临床意义的，”他解释道。iPSCs在被迫老化后大约三周内完成再生。科学家们使用CRISPR筛选和单细胞RNA测序，迫使数百万iPSCs老化，触发其再生机制。他们在近20,000个基因上进行了全基因组筛选，分别敲除或激活不同的基因，并观察对再生努力的影响。在分析了超过300万个细胞的结果并生成了约20太字节的单细胞读数数据后，他们确定了约140个可能调控iPSCs细胞再生的基因。这些基因构成了公司的图谱。
Gstöttner指出，他们的目标不是“预测一个具体的假设”，而是“理解自然界如何应对iPSCs中的衰老标志，并看看这些知识是否可以转化为临床应用”。团队现在正在评估这140个基因是否在体细胞中以相同的方式工作。他们还试图了解这些基因中哪些与特定的衰老标志相关，涉及的途径以及任何相关疾病。这些实验将帮助他们确定从140个候选基因中选出进入特定疾病适应症的临床前开发的顶级候选基因。由于与衰老细胞相关的表型在多种条件下都有观察到，因此公司可以针对一系列疾病。他们还将寻找可以重新利用的现有药物或发现新的药物来靶向相关基因。公司显然组建了实现其愿景所需的合适团队。除了细胞编程，其招聘还包括生物工程、生物信息学和CRISPR领域的专家。重要的是，其无偏见的目标发现方法意味着他们现在有“多次机会”，并且如果一个目标没有结果，可以灵活调整方向，Santos指出。“我们可以非常灵活，并与多家公司合作。我们识别的目标对于某些疾病如此基础，以至于与制药合作伙伴共同开发时很容易划分潜在的独家领域。”此外，他指出，公司正在利用对推动该领域发展至关重要的科学发现，包括三位诺贝尔奖得主的研究成果。“这令人非常兴奋。”Gstöttner在评论中表达了类似的观点，提到了iPSCs的潜力以及拥有一支投入的团队的价值。“我们相当有信心，这是一个非常独特且前所未有的数据集。我们现在需要做的是优先排序和验证这些目标。”他说，“我们有140个目标，对此我们非常兴奋。”
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