重塑细胞核斑点或可阻止阿尔茨海默病
摘要：最新研究发现，重塑细胞核斑点——调控蛋白质稳态的细胞核内微结构——可能成为治疗阿尔茨海默病、帕金森病和朊病毒病等蛋白病变的新方法。研究人员发现，已获FDA批准的药物pyrvinium pamoate通过降低核斑点表面张力，使其形态由球形变为不规则状，从而显著提升蛋白质维护效率。
在tau蛋白病变的神经元和动物模型中，该药物使毒性蛋白积累减少约70%，显著改善运动功能和细胞健康。这项发表于《自然·通讯》的研究由匹兹堡大学团队主导，标志着神经退行性疾病研究进入新阶段，目前正筹备人体临床试验。
关键发现：
- 创新机制：pyrvinium pamoate通过降低核斑点表面张力，调控数百个基因的蛋白质稳态。
- 显著疗效：在果蝇和视网膜疾病模型中，该药物使tau蛋白沉积减少70%，症状明显改善。
- 广泛前景：有望治疗从阿尔茨海默病到视网膜色素变性等多种蛋白相关疾病。
研究背景：
匹兹堡大学医学与老龄化研究所Bokai Zhu博士指出："我们的研究显示，核斑点调控失衡在多种疾病中导致神经元退化。通过恢复核斑点形态治疗疾病的构想具有开创性，这将是神经退行性疾病研究的新前沿。"
核斑点功能解析：
核斑点通过调控蛋白质生成、折叠和降解维持稳态。Zhu团队前期研究证实，核斑点形态影响功能：球形结构比不规则形态的蛋白质稳态调控能力更差。基于此假设，团队筛选数百种FDA批准药物，发现抗蛲虫药pyrvinium pamoate能显著改变核斑点形态。
疾病模型验证：
与加州大学圣地亚哥分校Xu Chen博士合作，在表达人源tau蛋白的小鼠神经元中，该药物使病理性tau蛋白减少70%。携带额颞叶痴呆相关tau突变的人类神经元中，低剂量药物既恢复核斑点形态，又显著降低tau水平，且无细胞毒性。
果蝇运动功能改善：
tau蛋白病变模型果蝇的攀爬能力测试显示，添加pyrvinium pamoate后幼虫和成虫运动能力显著提升，证实该药物在活体中的疗效。
视网膜病变应用：
匹兹堡大学眼科助理教授Yuanyuan Chen团队通过培养小鼠视网膜模型，证实该药物对因视紫红质蛋白错误折叠导致的视网膜色素变性具有治疗潜力。
作用机制突破：
通过光镊实验，匹兹堡大学药理与化学生物学系Bennett Van Houten教授团队发现，药物通过降低核斑点表面张力使其易于延展，从而增强与染色体接触，提升蛋白质稳态相关基因的表达。Zhu强调："不同于传统靶向单一受体的药物，pyrvinium pamoate通过改变核斑点物理特性，全局调控数百个基因，这可能是其高效的原因。"
临床转化展望：
研究团队计划尽快开展人体临床试验，验证pyrvinium pamoate对人类蛋白病变的疗效。该研究通讯作者包括匹兹堡大学、加州大学圣地亚哥分校等机构的23位研究人员。
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