摘要
脑性瘫痪(CP)是一种异质性神经发育障碍，由发育中大脑受损引起。虽然围产期缺血性和出血性脑血管事件是已知的病因，但这些损伤的潜在遗传因素仍未得到充分探索。本研究调查了继发于围产期脑血管损伤的CP队列中遗传因素的作用，并探索了可能指导遗传评估的有用临床特征。
对61名被诊断为继发于围产期脑血管损伤的CP患者进行了染色体微阵列(CMA)和外显子组测序(ES)，其中37名为缺血性损伤，24名为出血性脑损伤。
在61例病例中，有5例(8.2%)确定了遗传诊断，出血组和缺血组之间存在显著差异：24例出血性损伤病例中有4例(16.7%)确诊为遗传诊断，而缺血组37例中仅有1例(2.7%)。3例出血病例携带COL4A1基因的（可能）致病性变异。另一例携带一个新生12pter重复，这是首次报道与围产期脑出血相关的变异。缺血组中的单一诊断是与Alagille综合征相关的嵌合JAG1变异。
我们的研究结果强调了对因围产期出血性脑损伤导致CP的儿童进行遗传检测的价值，COL4A1基因似乎起着重要作用。在缺血组中确诊较少，表明潜在的多因素病理生理机制。在更大队列中使用全基因组技术进行进一步研究，对于进一步阐明围产期脑血管损伤的遗传结构至关重要。
引言
脑性瘫痪(CP)是一组异质性神经发育障碍，由发育中大脑的非进行性损伤引起，主要影响运动功能。它通常伴随一系列共病，如癫痫、智力障碍(ID)、自闭症谱系障碍(ASD)、言语和语言缺陷以及视觉和/或听力障碍。CP的病因复杂，通常是多因素的。它涉及广泛的产前、围产期和产后风险因素，干扰正常的大脑发育。在各种病因因素中，围产期缺血性和出血性脑损伤——统称为围产期中风——已被认为是重要的贡献因素，与早产和围产期窒息等已确定的风险因素并列。这些围产期脑血管损伤可以根据表现时间进一步分类为胎儿期（从妊娠20周到出生）、新生儿期（从出生到产后28天）或疑似围产期。后者指被认为在出生时发生的脑血管事件，但直到婴儿期或儿童期后期才被发现。在这些情况下，受影响的儿童表现出延迟的神经症状，随后的中枢影像显示旧的脑血管损伤，与围产期事件一致。在足月出生的婴儿中，根据加拿大阿尔伯塔围产期中风项目，围产期中风的出生患病率估计为1/1100。其中约80%是由于缺血性病变。
已经确定了围产期中风发展的几个风险因素。这些可以分为三类，即产前、围产期和新生儿风险因素。产前风险因素包括绒毛膜羊膜炎、羊水过少、胎膜早破、子痫前期、单绒毛膜双胎妊娠和母体凝血障碍；围产期风险因素包括围产期窒息、胎儿-母体输血、复杂分娩（如紧急剖宫产）；新生儿风险因素包括心脏异常、感染、低血糖（<2mmol/L）和新生儿凝血障碍。
在过去的几年中，大规模研究调查CP的遗传结构表明，根据最近的荟萃分析，诊断率约为30%，这代表了对CP发病机制理解的根本转变。此外，越来越多的单基因疾病也被发现与围产期中风相关。此外，越来越多的证据表明，一组遗传多态性也可能导致个体在围产期对脑血管损伤的易感性。Jankovic等人最近回顾了一些围产期中风的遗传原因以及与COL4A1的关联。尽管有越来越多的证据，但专门探索围产期脑血管损伤CP病例亚组中额外单基因贡献者的大型研究仍然很少。此外，临床指南对于哪些患有缺血性或出血性脑损伤的CP个体应该接受遗传检测仍不清楚。
2024年，我们在比利时安特卫普大学医院发表了一项大型单中心儿科CP队列的系统遗传分析结果。本研究是该工作的直接延续，特别关注归因于围产期缺血性或出血性脑损伤的CP儿童亚组。通过这种方法，我们旨在进一步阐明遗传因素在这一特定亚群中的作用。此外，我们寻求识别可能有助于指导哪些患者将从遗传评估中受益的临床特征。
参与者
参与者在比利时安特卫普的脑性瘫痪参考中心(CePRA)招募，获得父母知情同意。所有个体均由儿科神经科医生诊断为CP，并伴有任何相关的神经发育共病，并在纳入时定期进行临床随访（每3至12个月一次）。为了优化队列规模，同时纳入了足月出生的婴儿（>37周孕龄）和晚期早产儿（34-36周孕龄）。
结果
总共61名被诊断为归因于围产期缺血性或出血性脑损伤的CP个体被纳入研究，并接受了全面的遗传分析。研究队列显示男女比例相等，为1:1。主要临床亚型是痉挛性CP，在90.2%的病例中观察到。偏瘫是最常见的拓扑模式。
在61例病例中，有5例(8.2%)确定了遗传诊断，出血组和缺血组之间存在显著差异：24例出血性损伤病例中有4例(16.7%)确诊为遗传诊断，而缺血组37例中仅有1例(2.7%)。3例出血病例携带COL4A1基因的（可能）致病性变异。另一例携带一个新生12pter重复，这是首次报道与围产期脑出血相关的变异。缺血组中的单一诊断是与Alagille综合征相关的嵌合JAG1变异。
讨论
最近，我们报告了在比利时安特卫普大学医院进行的一项大型、特征明确的单中心儿科CP队列的系统遗传分析结果。在本研究中，我们关注该队列中一个特定亚组的遗传数据，即由围产期脑血管事件导致CP的个体。我们的研究结果强调了对因围产期出血性脑损伤导致CP的儿童进行遗传检测的价值，COL4A1基因似乎起着重要作用。在缺血组中确诊较少，表明潜在的多因素病理生理机制。
我们的发现与之前的研究结果一致，即遗传因素在CP中的作用比传统认为的更为重要。特别是，我们发现出血性脑损伤患者中遗传诊断率显著高于缺血性损伤患者，这表明这两种类型的脑损伤可能有不同的病理机制。对于出血性损伤，COL4A1基因变异似乎是一个重要的遗传因素，这与之前的报告相符。
COL4A1基因编码IV型胶原α1链，是血管基底膜的重要组成部分。该基因变异已被证明与多种血管病变相关，包括脑出血。我们的研究进一步证实了COL4A1在围产期脑出血中的关键作用，为临床诊断提供了重要依据。
对于临床实践，我们的研究结果建议对围产期出血性脑损伤导致的CP患儿进行遗传检测，特别是COL4A1基因的检测。而对于缺血性损伤患者，可能需要考虑更广泛的病因，包括环境因素和多基因影响。
未来研究应该在更大规模的队列中使用全基因组技术，以进一步阐明围产期脑血管损伤的遗传结构，这将有助于开发更精准的诊断和治疗策略。此外，探索遗传因素与环境风险因素之间的相互作用，可能揭示更复杂的发病机制，为预防和干预提供新思路。
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