长寿简报为生物学、医学或生物技术领域的最新研究提供简要概述，这些研究因其改善人类健康、福祉及寿命的潜力而受到牛津研究人员的关注。
问题背景：
一定程度的认知衰退在衰老过程中难以避免，但其严重程度可受生活方式因素显著影响。饮食是关键因素之一，研究表明肥胖与晚年认知障碍甚至痴呆风险升高相关。然而，认知衰退、衰老和肥胖三者间的具体作用机制尚不明确。深入理解这些机制有助于发现新的分子靶点，从而在老年期维持认知功能。
本研究中，研究人员聚焦一种潜在关键分子——膜型1-基质金属蛋白酶（MT1-MMP）。该酶位于细胞膜内，可降解维持细胞结构的蛋白网络，使特定细胞类型在组织中自由移动。但先前研究表明MT1-MMP还具有代谢调节作用：抑制该酶可降低胆固醇水平、减少体脂并改善胰岛素敏感性。由于MT1-MMP水平随年龄增长而升高，研究人员推测它可能是连接衰老、肥胖与认知衰退的桥梁。
研究发现：
研究人员主要通过小鼠实验展开研究。他们发现老年小鼠脑内MT1-MMP活性升高，且伴随更高水平的神经炎症（脑部炎症）。但使用药物抑制炎症后，老年小鼠脑内MT1-MMP活性降至与年轻小鼠相当的水平，表明神经炎症与MT1-MMP存在关联。
为验证MT1-MMP是认知衰退的直接原因还是神经炎症的副产物，研究人员观察了MT1-MMP基因缺陷小鼠。结果发现：当这些小鼠衰老时，神经炎症程度与正常小鼠相当，但通过空间学习和记忆测试评估的认知功能显著更优。随后研究人员进行关键实验：将老年小鼠（18月龄）的血浆（含较高水平炎症分子）注入正常年轻小鼠（2月龄）和MT1-MMP缺陷年轻小鼠体内。结果显示，正常小鼠的认知功能受负面影响，而MT1-MMP缺陷小鼠则未受影响。这证明MT1-MMP至少部分介导了神经炎症对老年认知功能的损害作用。
巴恩斯迷宫测试（空间记忆任务）结果显示：老年MT1-MMP缺陷小鼠（Mmp14+/-）在正确象限停留时间更长、寻路路径更短，空间记忆显著优于正常小鼠。膜型1-基质金属蛋白酶抑制可使衰老大脑恢复活力并改善肥胖相关认知缺陷
鉴于MT1-MMP与肥胖的关联，研究人员进一步探究靶向该酶对肥胖小鼠的影响。年轻小鼠经9周高脂饮食诱导肥胖后，分别接受对照治疗或抑制MT1-MMP表达的基因疗法。与老年小鼠实验结果一致，治疗组小鼠认知表现显著优于对照组，但神经炎症水平无差异。这表明MT1-MMP同样介导了肥胖与年轻小鼠认知损伤的关联。
为增强研究可靠性并提升人类转化潜力，研究人员还测试了MT1-MMP阻断药物（Ro 28-2653）及抗MT1-MMP抗体（3A），结果与前述发现一致。他们同时证实MT1-MMP的作用具有双向性：在年轻小鼠中人为提高其表达水平会导致认知功能下降。
研究意义：
这些发现表明MT1-MMP是肥胖、衰老与认知损伤的共同中介分子，若在人体中得到验证，将成为极具价值的治疗靶点。关于该酶促进认知衰退的机制，研究人员也取得突破：MT1-MMP会切割海马体中的GPR158受体。该受体响应骨钙素（一种通过维持神经元存活和促进新神经元生成来保护认知功能的重要激素）。当MT1-MMP过度活跃时，会阻断这一认知保护通路。因此，靶向干预MT1-MMP与GPR158的相互作用是另一潜在治疗策略。
【全文结束】
